Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Ulike problemstillinger knyttet til langtidsvirkende formuleringer av metylfenidat



Fråga: Legen hadde i lang tid lurt på flere aspekter knyttet til metylfenidat med langtidseffekt: Kommer man opp i steady-state når man bruker depotformulering med metylfenidat? Hva er sammenhengen mellom steady-state og det at en bruker metylfenidat depotformulering for eksempel kun 5 dager i uken, og at det ikke virker på natten? Altså: hvorfor ser en seponeringssymptom av metylfenidat når det i praksis ofte ikke er legemiddel tilstede kontinuerlig under selve behandlingen? Kan RELIS finne god litteratur som beskriver effekt-varigheten av de ulike metylfenidat-preparatene? Legen har selv pleid å si Concerta 12 timer, Medikinet 8 timer og Ritalin 4 timer.

Svar: Farmakokinetikk og effektvarighet av metylfenidat

Metylfenidat har god absorpsjon, med rask innsettende effekt etter 20 til 60 minutter (1 a, 2). Halveringstiden er kort (ca. 2 timer), mens hovedmetabolitten har omtrent dobbelt så lang halveringstid (1 a).

Flere ulike depotformuleringer av metylfenidat finnes med noe varierende farmakokinetiske profiler, men alle har både en raskt og en langsomt frigjørende andel metylfenidat. Depotformuleringene skilles fra hverandre når det gjelder forholdet mellom den raskt frigjørende og den langsomt frigjørende andelen metylfenidat, eksempelvis 22/78 for Concerta, 30/70 for Equasym og 50/50 for Medikinet kapsler med modifisert frisetting (3, 4). Felles for de ulike formuleringene er at de gir en bimodal plasmakonsentrasjonskurve med en initial serumkonsentrasjonstopp etter 1-2 timer og en sekundær forsinket topp etter 4-10 timer, avhengig av preparat (4). Etter 24 timer er antakeligvis tilnærmet alt legemiddel ute av kroppen, uavhengig preparat.

Ved bruk av korttidsvirkende metylfenidat oppnås maksimal plasmakonsentrasjon etter ca. 1-2 timer, og virketiden er på 3-4 timer. Virketiden til Medikinet kapsler med modifisert frisetting er i en tidligere RELIS-utredning angitt å være 6-8 timer (5). Concerta har antatt effektvarighet på inntil 12 timer (2, 6), mens effekten til Equasym varer i omtrent 8 timer (1 b).

For å få den forventede virketiden av depotpreparatene, må medikamentene tas som anbefalt. En eventuell knusing eller tygging av depottablettene kan teoretisk føre til at en større andel av legemiddelet absorberes på kortere tid (6).

En oversiktsartikkel fra 2013 går gjennom den farmakokinetiske profilen for Concerta, Equasym, Medikinet og Ritalin depot (4). En tidligere RELIS-utredning har også sammenlignet flere av disse preparatene (3). Begge disse oversendes spørsmålsstiller.

Det minnes imidlertid om at individuelle forskjeller i respons på behandling med metylfenidat er vanlig. Dosering av metylfenidat er individuell og styres etter effekt og bivirkninger. Da det finnes ulike metylfenidat-preparater med ulik virketid, kan det være aktuelt å bruke visse kombinasjoner av disse preparatene for å sørge for tilstrekkelig lang virketid hos pasienter som opplever god, men kortvarig effekt av metylfenidat (6). RELIS har mottatt flere henvendelser som gjelder uventet kort varighet av effekten til ulike metylfenidatprodukter (7), hvilket understreker den intraindividuelle variasjonen i respons.

Steady-state oppnås ikke ved vanlig bruk av metylfenidat
Selv ved administrasjon av depotformulering av metylfenidat vil det være relativt store serumkonsentrasjonssvingninger i løpet av et døgn. Dette utnyttes også terapeutisk. Ved ADHD ønsker man effekt kun for deler av døgnet der dette er nødvendig (skoletid/arbeidstid), mens det for andre deler av døgnet (nattestid) er mest hensiktsmessig at legemiddelet ikke har effekt. På denne måten skiller denne behandlingsformen seg fra flere andre klassiske behandlingsformer mot andre kroniske sykdommer der ønsket er en jevn konsentrasjon som har effekt hele døgnet. Det å oppnå steady-state er ikke et mål i seg selv ved behandling med metylfenidat. Vi heller ikke funnet steady-state i forbindelse med metylfenidat omtalt/diskutert i litteraturen.

Seponeringssymptom
Seponeringssymptom er lite beskrevet i litteraturen, men enkelte kasusrapporter finnes (8). Bråseponering kan likevel avdekke symptomer av den underliggende sykdommen, og det er kjent at reboundeffekter kan forekomme (9, 10). "Drug holidays" er imidlertid en vanlig strategi ved bruk av sentralstimulerende, og er vanligvis ikke forbundet med seponeringssymptom (9). En brasiliansk studie undersøkte om pause fra metylfenidat i helger påvirket effekt eller forekomst av bivirkninger. Forfatterne konkluderte med at slike pauser medførte en redusert forekomst av bivirkninger uten signifikant økning av symptomer (11), noe som ikke tyder på at seponeringssymptomer var et problem i denne studien. Selv om legemidlet har svært kort halveringstid og akkumulering er lite sannsynlig, vil det antakeligvis ved dosering en gang daglig kunne være en liten mengde legemiddel til stede i kroppen hele tiden. Denne lille mengden legemiddel som eventuelt er igjen i kroppen etter 24 timer er for liten til å gi effekt, men kan teoretisk sett være en mulig årsak til at seponeringsreaksjoner kan oppstå hos enkelte pasienter først når legemiddelet går helt ut av kroppen.

OPPSUMMERING
Vi støtter spørsmålsstillers oppfatning av varigheten av effekten til Concerta (12 timer), Medikinet (6-8 timer) og Ritalin (4 timer), men minner samtidig om at individuelle forskjeller i respons på behandling med metylfenidat er vanlig. Ettersom metylfenidat har så kort halveringstid, vil ikke steady-state oppnås i klassisk forstand, selv ikke ved bruk av preparater med modifisert frisetting. Seponeringssymptom av metylfenidat er lite beskrevet i litteraturen for metylfenidat, men enkelte kasusrapporter finnes. Reboundeffekter er kjent at forekommer i enkelte tilfeller.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Ritalin tabletter. (Sist oppdatert: 7. november 2017). b) Medikinet kapsler med modifisert frisetting. (Sist oppdatert: 21. desember 2017). http://www.legemiddelsok.no/
  2. Krull Kevin R. Pharmacology of drugs used to treat attention deficit hyperactivity disorder in children and adolescents. Version 57.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 20. juli 2018).
  3. RELIS database 2018; spm.nr. 9995, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no)
  4. Maldonado R. Comparison of the pharmacokinetics and clinical efficacy of new extended-release formulations of methylphenidate. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2013; 9(8): 1001-14.
  5. RELIS database 2013; spm.nr. 2940, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no)
  6. Holmen LB, Jahnsen JA. Tiltak ved kortvarig effekt av sentralstimulerende medikamenter. www.relis.no/ (Publisert: 30. november 2017)
  7. RELIS database 2017; spm.nr. 12012, RELIS Vest. (www.relis.no)
  8. Krakowski A, Ickowicz A. Stimulant Withdrawal in a Child with Autism Spectrum Disorder and ADHD - A Case Report. J Can Acad Child Adolesc Psychiatry 2018; 27(2): 148-151.
  9. Clinical Pharmacology 2018 database. Methylphenidate. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Sist oppdatert: 28. februar 2018).
  10. Carlson GA, Kelly KL. Stimulant rebound: how common is it and what does it mean? J Child Adolesc Psychopharmacol 2003; 13(2): 137-42.
  11. Martins S, Tramontina S, Polanczyk G et al. Weekend holidays during methylphenidate use in ADHD children: a randomized clinical trial. J Child Adolesc Psychopharmacol 2004; 14(2): 195-206.