Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Behandling av HNF1A MODY-pasientar (MODY3)



Fråga: Internasjonale retningslinjer for behandling av diabetes hos barn og unge tilrår sulfonylurea (SU) eller meglitinid for pasientar med HNF1A MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young). I samband med eit forskingsprosjekt skal ein derfor forsøke å endre medisineringa til desse pasientane i høve til retningslinjene. Desse pasientane er likevel svært sensitive overfor SU og det er stor risiko for hypoglykemi. Internasjonalt tilrådast gliklazid (Diamicron), som har svært kort halveringstid, til desse pasientane. Finst dette i Noreg og er dette legemidlet godkjent til vaksne og unge MODY-pasientar? Finst det andre SU-preparat som er godkjente til MODY-pasientar? Av meglitinida er det berre repaglinid som er på marknaden i Noreg. Er dette legemidlet godkjent til MODY-pasientar? Spørsmål frå lege i forskarstilling.

Svar: KONKLUSJON
Tryggleiken til fleire typar SU-preparat ved HNF1A MODY-pasientar er fastslått i studier, men det er tilrådd å starte med lågare dosar enn det som er tilrådd til vaksne pasientar med type 2 diabetes, grunna uka risiko for hypoglykemi. Sjølv om gliklazid 20-40 mg er nemnt i internasjonale retningslinjer, kan ekvivalente dosar av glimepirid eller glibenklamid vere alternativ. Ved problem med hypoglykemi, kan dei korttidsverkande meglitinida, til dømes repaglinid, gjevast til måltida.

Då HNF1A MODY er ein smal diagnose, er det ikkje gjennomført den typen kliniske studier som må ligge til grunn for at nokon av SU-preparata eller meglitinid-preparata skal kunne få godkjenning for denne indikasjonen. Slik bruk vil dermed vere off-label. Gliklazid og nateglinid er ikkje allment tilgjengeleg i Noreg, men vi tilrår å høyre med næraste apotek om kva som kan skaffast, dersom det er aktuelt å nytte desse i kliniske legemiddelutprøvingar.

BAKGRUNN
Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY) er ei form form monogen diabetes. Monogen diabetes betyr at diabetesen årsakast av ein eller fleire mutasjonar i eitt enkelt gen, som medfører defektar i β-cellefunksjonen. Mutasjonar i hepatocytt nukleær faktor 1α-genet (HNF1A) kallast også for MODY3. MODY3 er forbunde med diabetes som initialt er sensitiv for SU, men kor β-cellefunksjonen progressivt forverrast, slik at mange må over på insulin-behandling etter ei tid (1, 2).

Godkjende sulfonylurea og meglitinid i Noreg
Gliklazid er ikkje allment tilgjengeleg i Noreg, og vi kan heller ikkje sjå at preparat med gliklazid er oppgjeve på lista over preparat på godkjenningsfritak. Det same gjeld for nateglinid (3). For å undersøke om preparat med gliklazid eller nateglinid likevel kan skaffast på godkjenningsfritak, tilrår vi å kontakte næraste apotek. Dei har høve til å undersøke med sin grossist om dette kan skaffast. Glimepirid, glibenklamid, glipizid og repaglinid er alle marknadsførte i Noreg.

For at eit legemiddel skal få ein godkjend indikasjon må det vere gjort større kliniske studier på effekt og tryggleik av legemidlet i den aktuelle pasientgruppa (fase 3-studier). Dersom utprøvinga er vellukka kan kan legemiddelfirmaet søke legemiddelmyndigheitene om godkjenning/marknadsføringstillating for den aktuelle indikasjonen (4). Ingen av SU-preparata eller meglitinida har MODY som godkjend indikasjon, då det ikkje er utført store nok kliniske studier på desse legemidla. Dette er ofte tilfellet for smale diagnosar, og er grunnen til at fleire legemiddel må brukast off-label.

Eigenskapar ved sulfonylurea og meglitinid
Gliklazid har ei halveringstid på 8-12 timar, men den biologiske effekten varer rundt 24 timar og denne doserast derfor berre éin gong dagleg. Glikazid har likevel i ei meta-analyse blitt assosiert med den lågaste risikoen for å gje hypoglykemi. Glipizid er òg vist å ha låg risiko for å gje hypoglykemi. Glipizid har ei halveringstid på 2-5 timar og varigheiten av effekten er i snitt 14-16 timar, men inntil 24 timar hos somme pasientar (5).

Å samanlikne halveringstid i plasma kan vere misvisande, då den biologiske effekten gjerne er lengre, t.d. grunna aktive metabolittar. Glimepirid og glibenklamid har lang terminal halveringstid og/eller varigheit av biologisk effekt og dermed høgare risiko for å gje hypoglykemi. Gliklazid, glibenklamid, glipizid og glimepirid reknast elles å vere likeverdige med omsyn til blodsukkersenkande effekt, men har altså ulik farmakokinetikk og ulik dosering (5).

Repaglinid og nateglinid er dei to meglitinida som finst. Effekten kjem svært rask, med maksimal effekt innan ein time, og dei forsvinn også raskt frå kroppen. I monoterapi har dei tilsvarande glykemisk effekt som SU og metformin, men repaglinid synast å vere noko meir effektiv i å senke HbA1c. Risikoen for hypoglykemi er truleg noko lågare enn for SU (5).

Tilrådingar for behandling av MODY3
Fleire typar av SU synast utprøvd i studiene som undersøker behandling av pasientar med MODY3, og effekt og tryggleik er godt dokumentert. Glibenklamid synast å vere den historisk mest brukte, men også glimepirid og gliklazid har vore brukt. Grunna at MODY3-pasientar har høgare risiko for hypoglykemi, tilrådast det å starte med lågare dosar enn til vaksne med type 2 diabetes; rettleiande 1/4 av normal tilrådd startdose. Retningslinjene nemner 20-40 mg gliklazid som mogleg startdose, men også doseekvivalente dosar av glibenklamid og glimepirid kan nyttast (2, 6, 7).

Ein nyleg publisert "statusartikkel" i tidsskriftet til den danske legeforeininga oppgjev at langtidsverkande SU (glimepirid, glibenklamid, glipizid) gjeve som éin eller to dosar er førstevalsbehandling til MODY3-pasientar. Dei skriv vidare at ved bruk av glimepirid bør startdosen ikkje overstige 0,5 mg dagleg. Ved problem med hypoglykemi kan meglitinid, til dømes repaglinid brukast som alternativ, gjeve før måltid 3-4 gonger dagleg (7). Tilsvarande tilråding er også gjeve i dei internasjonale retningslinjene, då med nateglinid som eksempel (2).

Vi har ikkje funne glipizid nemnt blant tilrådingane for behandling av MODY3, men avhengig av kva eigenskapar ein ønskjer av legemidlet som skal nyttast, treng ikkje denne vere uaktuell i ei klinisk studie.

Referenser:
  1. Craig ME, Jefferies C et al (International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes). ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014. Definition, epidemiology, diagnosis and classification. Pediatr Diabetes 2014; 15 Suppl 20: 4-17.
  2. Rubio-Cabezas O, Hattersley AT et al (International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes). ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014. The Diagnosis and Management of Monogenic diabetes. Pediatr Diabetes 2014; 15 Suppl 20: 47-64.
  3. Felleskatalogen. Preparater på godkjenningsfritak. http://www.felleskatalogen.no/ (Besøkt: 19. september 2018).
  4. Statens legemiddelverk. Slik godkjennes legemidler. http://www.legemiddelverket.no/ (Lest: 19. september 2018).
  5. McCulloch DK. Sulfonylureas and meglitinides in the treatment of diabetes mellitus. Version 21.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 11. juni 2018).
  6. Brunerova L, Rahelic D et al. Use of oral antidiabetic drugs in the treatment of maturity-onset diabetes of the young: A mini review. Diabetes Metab Res Rev 2018; 34(1).
  7. Rose K, Christensen AS et al. Diagnostik og behandling af maturity onset diabetes of the young type 3. Ugeskr Læger 2018; 180: V06170502.