Håndtering av metotreksat-bivirkninger
Fråga: Spørsmålet gjelder en kvinne i 60-årene med atypisk revmatoid artritt. Hun har begynt med metotreksat-injeksjoner (Metex) 15 mg, og tatt tredje injeksjon nylig. Hun har opplevd en gradvis forverring i bivirkninger med sårhet i øyne, munn og hals, feberfølelse og sykdomsfølelse i kroppen. Disse symptomene varte i noen få dager etter injeksjon. Dagen etter injeksjonen var pasienten subfebril. Pasienten får også lett blåmerker/intraartikulær blødning ved små traumer, men dette hadde hun også til en viss grad før start av behandling med metotreksat. Alle laboratorieprøver er normale, inkludert normale leukocytter og CRP som ble tatt noen dager eter siste injeksjon. Pasienten har imidlertid nå autoseponert metotreksat. Hvordan kan metotreksat forklare disse symptomene gitt normal lab? Bør medikamentet ikke forsøkes igjen grunnet pasientens bivirkninger? Kan overnevnte bivirkninger være farlige gitt normal lab? Hvordan påvirker inntak av folsyre samme dag som metotreksat tas medikamentets funksjon, og i hvor stor grad kan man forvente at dette letter bivirkningene? Kan man forvente at bivirkningene ved bruk at metotreksat avtar etter som pasienten har brukt det en stund? Spørsmål fra sykehuslege.
Svar: Vanlige bivirkninger av metotreksat
I følge preparatomtalen er stomatitt, munnsår og feber kjente bivirkninger av metotreksat (1). Dette samsvarer med det oppgitt i et anerkjent oppslagsverk som lister sykdomsfølelse, feber, stomatitt og sårhet i munn blant vanlige bivirkninger som gjerne oppstår som en følge av metotreksats cytotoksiske effekt. I tillegg nevnes kvalme, diaré, milde økninger i hepatiske transaminaser, hodepine, fatigue, alopesi, samt hematologiske forstyrrelser, inkludert makrocytose, blant vanlige bivirkninger av metotreksat (2).
De fleste pasienter som bruker metotreksat opplever en eller flere av disse bivirkningene i en eller annen form, på et eller annet tidspunkt. Vanligvis oppstår slike bivirkninger 24-48 timer etter administrasjon av den ukentlige dosen (2).
Av bivirkninger relatert til øynene nevner preparatomtalen kun synsforstyrrelser, nedsatt syn og retinopati som sjeldne til svært sjeldne bivirkninger (1). Smerter i øynene er imidlertid rapportert ved bruk av metotreksat ifølge det tidligere refererte oppslagsverket (2).
Håndtering av vanlige bivirkninger
Det angis ikke at tilstedeværelse av vanlige bivirkninger som nevnt over gir grunnlag for automatisk å seponere metotreksat. Hos pasienter med relativt milde, men vedvarende symptomer på stomatitt, foreslås det derimot at dosen folsyre gradvis økes fra 1 mg opp til 5 mg daglig inntil bivirkningene er kontrollert. Dokumentasjonen av effekt av slik doseøkning angis imidlertid å være til dels motstridende (2).
Dosereduksjon av metotreksat kan være aktuelt hos pasienter som fortsatt etter doseøkning av folsyre har omfattende symptomer på stomatitt, det vil si dersom pasienten har store smerter, eller problemer med å spise og gjerne ønsker å avslutte behandlingen. Ved bedring, kan dosen forsøkes økt igjen (2). Dosereduksjon av metotreksat i form av dosering annenhver uke, istedenfor hver uke, hos pasienter på 15 mg/uke som har plagsomme bivirkninger, men ellers stabil og velkontrollert sykdom, er funnet omtalt. Dokumentasjonen for dette angis å være lite solid, og rådet er i stor grad basert på erfaring fra klinisk praksis (3).
Ved feber er det viktig å utelukke infeksjon som årsak før dette funnet tilskrives metotreksat alene (2).
Monitorering
Selv om bivirkningene som vanligvis oppstår i forbindelse med lavdose metotreksatbehandling ikke er livstruende, kan potensielt livstruende bivirkninger også oppstå ved lavdose behandling. Eksempler på slike bivirkninger er hepatotoksistet, lungetoksistet og myelosuppresjon (2). Nyretoksistet oppstår sjelden til aldri med lavdose behandling. Det anbefales å jevnlig monitorere aminotransaminaser, albumin og fullstendig blodtelling med differensialtelling og trombocytter, samt vurdere nyre- og lungefunksjon (1, 2). Det er ikke nevnt andre former for monitorering i forbindelse med de mindre alvorlige bivirkningene som omtalt over.
Samtidig inntak av folsyre
Metotreksat er en folsyreantagonist som virker ved å hemme enzymet dihydrofolatreduktase og dermed DNA-syntesen (2). RELIS har flere ganger tidligere utredet bruk av folsyre ved metotreksatbehandling i lavdose (4, 5). Pasienter som står på lavdose metotreksatbehandling i lengre tid anbefales daglig folsyretilskudd. Det er ikke noe rasjonale for å anbefale pasientene å avstå fra å ta folsyre den ukedagen man tar metotreksat, slik man gjorde tidligere. Dette fordi de to stoffene tas opp i cellene via ulike veier og dermed ikke konkurrerer om opptaket. Alle anbefales å innta 1 mg folsyre daglig, men som tidligere nevnt kan dosen kan økes til inntil 5 mg daglig dersom bivirkningene vedvarer. Det er ikke holdepunkter for at dette fører til en klinisk signifikant reduksjon av effekten av metotreksat (3-5).
VURDERING
Bivirkningene som nevnes hos den aktuelle pasienten synes hovedsakelig å være vanlig forekommende, og det er ikke funnet at slike bivirkninger gir grunnlag til automatisk å seponere metotreksat. Det bør diskuteres med pasient om behandlingen kan videreføres, eller om symptomene er av en slik alvorlighetsgrad at pasienten opplever dette vanskelig. Økt folsyredose og eventuelt også dosereduksjon av metotreksat kan vurderes da dette muligens kan redusere bivirkningene. Tett og jevnlig oppfølging av pasienten med blodprøver og klinisk evaluering av effekt anbefales.
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Metex. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 13. april 2018).
- Kremer JM. Major side effects of low-dose methotrexate. Version 27.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/(Sist oppdater: 9. juli 2018).
- Kremer JM. Use of methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Version 25.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/(Sist oppdatert: 27. august 2018).
- RELIS database 2018; spm.nr. 12568, RELIS Vest. (www.relis.no)
- RELIS database 2018; spm.nr. 9610, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no)