Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Nyare studiar på effekt av metformin?



Fråga: Ein lege spør om det finst nyare studiar på effektane av metformin, særskilt effektar på kliniske endepunkt som død og kardiovaskulære seinkomplikasjonar? Dette fordi tilrådingane om metformin som førsteval i stor grad verkar å vere basert på eldre studier, til dømes the UK Prospective Diabetes Study (UKPDS 34). Spørsmål frå allmennlege i samband med KUPP-kampanjen Diabetes type 2 i allmennpraksis.

Svar: Effektar av metformin på kardiovaskulære endepunkt
Datagrunnlaget for undersøking av kliniske endepunkt ved bruk av antidiabetika er generelt sparsamt, då dei fleste randomiserte studiane (RCT) er designa for å undersøke glykemisk effekt. Trass dette finst det fleire RCTar, også av nyare dato enn UKPDS 34, som rapporterer om mortalitet og kardiovaskulære komplikasjonar for brukarar av metformin, sjølv om fleirparten rapporterer dette som biverknader heller enn som primære endepunkt (1-6).

Systematiske oversiktsartiklar og meta-analysar skriv at det kan sjå ut til å vere ein tendens mot at metformin kan ha noko nytte i høve til reduksjon av kardiovaskulær risiko og død, men at evidensen er svak og forbunde med høg grad av usikkerheit. Ingen av publikasjonane har likevel funne at metformin i monoterapi er signifikant forskjellig frå placebo eller anna antidiabetika i monoterapi med tanke på risiko for død eller kardiovaskulære komplikasjonar (1-6).

UKPDS 34 er den einaste studien som har vist ein statistisk signifikant reduksjon i risiko for mortalitet og kardiovaskulære komplikasjonar av metformin, og data frå denne bidrar med mykje vekt inn i fleire av meta-analysene. Risikoreduksjonen i UKPDS vart vist for overvektige pasientar med diabetes type 2, og generelt for dei fleste RCTane har pasientane vore overvektige, yngre (<65 år) og hatt dårleg kontrollert diabetes. Metodologien til UKPDS har blitt kritisert og resultata har ikkje blitt replisert i andre studiar, men har heller ikkje blitt motbevist. Dette er bakgrunnen for at dei i oppsummeringar av litteraturen korkje kan avkrefte eller bekrefte resultata frå UKPDS (1-6).

Det finst éin nyare RCT kor metformin i monoterapi viste signifikant mindre risiko for fatale og ikkje-fatale alvorlege kardiovaskulære hendingar samanlikna med glipizid i monoterapi. Studien var gjort på 304 diabetespasientar med etablert koronarsjukdom, og resultata vart signifikante etter å ha justert for konfunderande faktorar som varigheit av både diabetes- og koronarsjukdom, alder, kjønn og røyking (7). Ifølgje ein systematisk oversiktsartikkel underminerast desse resultata av at publikasjonen ikkje inkluderer dei ujusterte statistiske analysane (3).

Metformin som førsteval
Norske retningslinjer bruker Bennett 2011 (1) og Hemmingsen 2014 (4) som evidensgrunnlag, og er tydelege på kritikken som føreligg mot UKPDS 34 og det elles svake evidensgrunnlaget med tanke på reduksjon av mortalitet og kardiovaskulær risiko. Det er likevel fleire omsyn som er tatt i høve til at metformin er tilrådd førsteval; kort oppsummert viser dei til at det per no kan synast som at nytte-risiko-ratioen er mest gunstig for metformin (8).

Blant anna trekk retningslinja fram at metformin i monoterapi er effektiv i å senke blodsukkeret; dette støttast også av nyare oppsummeringslitteratur på emnet (9, 10). I tillegg er metformin kostnadseffektivt og har ein akseptabel biverknadsprofil. Det at metformin er vektnøytralt og har låg risiko for å gje hypoglykemi, er noko retningslinja særskilt trekk fram, då dette er noko pasientane vektlegg. Retningslinja tar likevel høgd for at overvektige pasientar kan ha ønskje om å starte med terapi som gjev noko vektreduksjon (GLP-1-analog eller SGLT2-hemmar), og at somme pasientar ikkje vil tole metformin (8).

Også i internasjonale retningslinjer er metformin førsteval til pasientar med diabetes type 2, med mindre det føreligg kontraindikasjonar eller toleranseproblem trass langsam opptrapping. Sulfonylurea (ikkje glibenklamid), alfaglukosidasehemmar eller DPP-4-hemmar trekkast fram som alternativ om metformin ikkje kan brukast (11).

KONKLUSJON
Det finst nyare studier på effektane av metformin, men dei er sjeldan designa for spesifikt å undersøke effekt på kliniske endepunkt. Datagrunnlaget er derfor sparsamt og forbunde med høg grad av usikkerheit. Oppsummert synast metformin per no å ha den gunstigaste nytte-risiko-profilen, med effektiv reduksjon av blodsukker og akseptabel biverknadsprofil, men svak evidens for effektar på kliniske endepunkt som død og kardiovaskulære seinkomplikasjonar.

Referenser:
  1. Bennett WL, Maruthur NM et al. Comparative effectiveness and safety of medications for type 2 diabetes: An update including new drugs and 2-drug combinations. Ann Intern Med 2011; 154(9): 602–13.
  2. Boussageon R, Supper I et al. Reappraisal of metformin efficacy in the treatment of type 2 diabetes: a meta-analysis of randomised controlled trials. PLoS Med 2012; 9(4): e1001204.
  3. Prescrire Editorial Staff. Type 2 diabetes and metformin. First choice for monotherapy: weak evidence of efficacy but well-known and acceptable adverse effects. Prescrire Int 2014; 23(154): 269-72.
  4. Hemmingsen B, Schroll JB et al. Sulfonylurea versus metformin monotherapy in patients with type 2 diabetes: a Cochrane systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials and trial sequential analysis. CMAJ Open 2014; 2(3): E162–75.
  5. Griffin SJ, Leaver JK et al. Impact of metformin on cardiovascular disease: a meta-analysis of randomised trials among people with type 2 diabetes. Diabetologia 2017; 60(9): 1620–9.
  6. Campbell JM, Bellman SM et al. Metformin reduces all-cause mortality and diseases of ageing independent of its effect on diabetes control: A systematic review and meta-analysis. Ageing Res Rev 2017; 40: 31-44.
  7. Hong J, Zhang Y et al. Effects of metformin versus glipizide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease. Diabetes Care 2013; 36(5): 1304-11.
  8. Helsedirektoratet. Nasjonal faglig retningslinje for diabetes. http://www.helsedirektoratet.no/diabetes (Sist oppdatert: 12. september 2018).
  9. Piera-Mardemootoo C, Lambert P et al. Efficacy of metformin on glycemic control and weight in drug-naive type 2 diabetes mellitus patients: A systematic review and meta-analysis of placebo-controlled randomized trials. Therapie 2018. Epub ahead of print.
  10. Jia Y, Lao Y et al. Is metformin still the most efficacious first-line oral hypoglycaemic drug in treating type 2 diabetes? A network meta-analysis of randomized controlled trials. Obes Rev 2018. Epub ahead of print.
  11. International Diabetes Federation. IDF Clinical practice recommendations for managing type 2 diabetes in primary care 2017. https://www.idf.org/e-library/guidelines/ (Lest: 2. oktober 2018).