Frågedatum: 2019-03-28

RELIS database 2019; id.nr. 13187, RELIS Vest

Diazepam versus oksazepam og risiko for avhengighet

Fråga: Det har vært mangel på oksazepam (Sobril), og slik spørsmålsstiller har forstått en lege, så mener vedkommende at diazepam (Vival/Stesolid/Valium) er verre enn oksazepam. Spørsmålsstiller har forståelse for problematikken knyttet til den lange halveringstiden, men ikke for hvorfor diazepam skal være mer avhengighetsskapende enn oksazepam. Hva er det vedkommende baserer dette på? Spørsmål fra farmasøyt på apotek.

Svar: Relativt store farmakokinetiske forskjeller mellom ulike benzodiazepiner
En nylig publisert RELIS-utredning har sett nærmere på alternativer til oksazepam som følge av den aktuelle mangelsituasjonen (1). Flere benzodiazepiner finnes på det norske markedet. De ulike benzodiazepinene har mange av de samme egenskapene, både ønskede og uønskede virkninger. Det er likevel relativt store forskjeller i absorpsjonshastighet, fordelingshastighet til sentralnervesystemet, nedbrytningshastighet og dannelse av aktive metabolitter mellom de ulike benzodiazepinene, som vil påvirke både tid til maksimal plasmakonsentrasjon og halveringstid. Det er store individuelle forskjeller mellom plasmakonsentrasjon og klinisk effekt for disse legemidlene. Toleransefenomener kompliserer dette ytterligere (1, 2).

Diazepam og flere andre benzodiazepiner har vesentlig lengre halveringstid enn oksazepam (1). Halveringstiden til eventuelle aktive metabolitter må også tas med i vurderingen. Diazepams aktive metabolitt har omtrent dobbelt så lang halveringstid som diazepam selv, det vil si opp mot 200 timer (1). Lang halveringstid gir akkumulasjon, men også jevnere effekt ved gjentatt dosering. Dette gir sederende og angstdempende effekt som kan være ønsket ved angst og uro, men uønsket resteffekt på dagtid ved bruk som hypnotikum (2).

Raskt innsettende effekt er forbundet med større risiko for avhengighet
Norsk legemiddelhåndbok angir at rask absorpsjon og fordeling til sentralnervesystemet gir raskt innsettende effekt og forkorter innsovningstiden, men at dette også gir større mulighet for ruseffekt og avhengighet (2). Det amerikanske oppslagsverket UpToDate angir også at tid til effekt ser ut til å være en viktig faktor med hensyn til i hvor stor grad de ulike benzodiazepinene ser ut til å være avhengighetsskapende (3).

Diazepam og flunitrazepam trekkes i denne kilden frem som eksempler på benzodiazepiner som i større grad er forbundet med avhengighet. Felles for disse benzodiazepinene er at de sterkt lipofile, blir raskt absorbert, og har raskt innsettende effekt (3). Tid til maksimal plasmakonsentrasjon er 30-60 minutter for diazepam, mens den er 2-4 timer for oksazepam (4a, b).

I studier der diazepam ble sammenlignet med oksazepam, ble diazepam i størst grad rapportert å være assosiert med subjektive effekter som forbindes med økt grad av avhengighet, ifølge en oversiktsartikkel fra 1997 (5). Sammenlignet med oksazepam, ble diazepam blant annet rapportert i større grad å gi eufori, og den raskere innsettende effekten av diazepam var gjentatte ganger sitert av studiedeltakere som en foretrukket egenskap ved legemiddelet.

Også en annen oversiktsartikkel støtter opp om dette (6). I denne artikkelen er flere ulike egenskaper listet opp for de forskjellige benzodiazepinene, og det er gjort en teoretisk gradering for hver egenskap. Både en skår for avhengighet og toksistet er beregnet på bakgrunn av de ulike egenskapene. Diazepam er gitt en høyere avhengighets-skår (67 % av maksimum), sammenlignet med oksazepam (25 % av maksimum), mens de skårer likt med hensyn til toksistet (6).

KONKLUSJON
Raskt innsettende effekt forbindes med økt risiko for rusfølelse og avhengighet. Tid til maksimal plasmakonsentrasjon er kortere for diazepam enn for oksazepam, og flere kilder antyder at det er en større avhengighetsrisiko forbundet med bruk av diazepam enn for oksazepam. Det er likevel flere andre forhold som vil påvirke hvilket benzodiazepin som er best egnet i hvert enkelt tilfelle, blant annet indikasjon, samtidig bruk av andre legemidler og komorbiditet.

1. RELIS database 2019; spm.nr. 7476, RELIS Midt-Norge. www.relis.no
2. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Benzodiazepiner. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 18. januar 2018).
3. Park TW. Benzodiazepine use disorder: Epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, course, and diagnosis. Version: 2.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 26. September 2017).
4. Statens legemiddelverk. a) Preparatomtale (SPC) Valium. (Sist oppdatert: 31. mai 2016). b) Preparatomtale (SPC) Sobril. (Sist oppdatert: 12. september 2017). www.legemiddelsok.no.
5. Griffiths RR, Weerts EM. Benzodiazepine self-administration in humans and laboratory animals--implications for problems of long-term use and abuse. Psychopharmacology (Berl) 1997 Nov; 134(1): 1-37.
6. Griffiths RR, Johnson MW. Relative abuse liability of hypnotic drugs: a conceptual framework and algorithm for differentiating among compounds. J Clin Psychiatry 2005; 66 Suppl 9: 31-41.