Bisfosfonater og aldersrelatert macula degenerasjon (AMD)
Fråga: Er det økt risiko for progresjon av tørr aldersrelatert macula degenerasjon (AMD), eller konventering til eksudativ (våt) AMD, ved bruk av bisfosfonater? Spørsmål fra en øyelege.
Svar: Ifølge én kilde har enkelte legemidler har blitt pekt på som mulige risikofaktorer til utviklingen av AMD (1). Legemidler som nevnes er acetylsalisylsyre (fast bruk av Aspirin), vasodilatorer (spesielt nitroglycerin) og betablokkere, som har blitt assosiert med AMD i observasjonelle studier. Flere studier er imidlertid nødvendig før det kan fastslås at det er en reell sammenheng (1). Bisfosfonater er ikke nevnt blant mulige risikofaktorer i denne kilden.
Patogenesen til utviklingen av druser og nedbryting av pigmentepitelet (tørr AMD) er uklar, men flere mekanismer er forslått. Blant annet er det noe dokumentasjon for at komponenter i Bruchs membran kan være involvert. Inflammasjon og kronisk infeksjon kan også spille en rolle. En har bedre kjennskap til de molekylære mekanismene som er involvert i innveksten av nye blodkar under netthinnen (koroidal neovaskularisering - CNV). Spesifikt er ulike isoformer av vascular endothelial growth factor (VEGF) funnet å være assosiert med neovaskularisering i AMD (1).
En prospektiv studie undersøkte om bisfosfonater påvirket utvikling av CNV assosiert med AMD og patologisk myopi (2). Dette på bakgrunn av at det i en tidligere studie på mus ble funnet at bisfosfonater hadde antiangiogene effekter gjennom hemming av VEGF. Studien inkluderte 40 øyne fra 36 pasienter med AMD og patologisk myopi som ble forskrevet perorale bisfosfonater og fulgt i 6 måneder. Det ble funnet flere forbedringer i ulike visuelle og anatomiske utfall, og forfattarene konkluderte med at bisfosfonater hindret progresjon av CNV hos disse pasientene (2).
En nyere kohortstudie med over 6000 pasienter med hoftebrudd undersøkte om bruk av perorale bisfosfonater var assosiert med utvikling av AMD (nye tilfeller) (3). Her hevdes det innledningsvis at sfærer av hydroksyapatitt (kalsium og fosfat) nylig har blitt identifisert som en nøkkelkomponent i utviklingen av AMD (3). Det ble presentert en teori om at ettersom bisfosfonater potensielt kan bidra til oppløsning av slike hydroksyapatitt-krystaller, kan bruk av slike legemidler muligens bidra til å beskytte mot utvikling av AMD (3).
Studien inkluderte over 3000 pasienter på perorale bisfosfonater (3). Det ble ikke funnet noen statistisk signifikant assosiasjon mellom peroral bifosfonatbruk generelt og utvikling av AMD. De fant likevel en statistisk signifikant økning i risiko blant pasienter med høyest forbruk av bisfosfonat i perioden, målt ved hjelp av definerte døgndoser (DDD). Forfatterne presenterer en teori om at økt nivå av ulike proinflammatoriske markører som følge av bisfosfonat-bruk muligens kan forklare assosiasjonen. På bakgrunn av det observasjonelle studiedesignet, vedgår forfatterne avslutningsvis at flere studier er nødvendig for å bekrefte disse funnene (3).
En annen retrospektiv registerstudie er funnet som har undersøkt bruk av perorale bisfosfonater og utvikling av våt AMD (nye tilfeller) (4). Denne studien bestod av tre substudier med ulike studiedesign; disproporsjonalitetsanalyse av bivirkningsrapporter i FDAs bivirkningsdatabase, samt kasus-kontroll-studie og selvkontrollert kasus-serie basert på data fra et helseregister i British Columbia. Det ble i denne studien rapportert en økt risiko for utvikling av våt AMD ved bruk av bisfosfonater i alle substudiene (4).
I sistnevnte studie så risikoen ut til å øke med økende behandlingsvarighet hos pasienter som brukte bisfosfonater fast (4). Forfatterne kommenterer funnene sine i lys av den tidligere nevnte CNV-studien, og drøfter at oppfølgingstiden i den prospektive studien kun var 6 måneder, og at det er mulig at proinflammatoriske effekter utkonkurrerer den antiangiogene effekten ved bruk over lengre tid (4).
OPPSUMMERING
Det er så langt ikke påvist en sikker sammenheng mellom bruk av bisfosfonater og utvikling eller progresjon av AMD. Selv om det foreligger ulike teorier for hvordan bisfosfonater potensielt kan påvirke patogenesen til AMD, er det gjort motstridende funn i ulike studier som har undersøkt bruk av bisfosfonater og risiko for utvikling av tørr og våt AMD.
- Arroyo JG. Age-related macular degeneration: Clinical presentation, etiology, and diagnosis. Version 56.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 29. mai 2018).
- Honda S, Nagai T et al. Therapeutic effect of oral bisphosphonates on choroidal neovascularization in the human eye. J Ophthalmol 2010; 2010. pii: 206837.
- Garriga C, Pazianas M et al. Oral bisphosphonate use and age-related macular degeneration: retrospective cohort and nested case-control study. Ann N Y Acad Sci 2018; 1415(1): 34-46.
- Mammo Z, Guo M et al. Oral Bisphosphonates and Risk of Wet Age-Related Macular Degeneration. Am J Ophthalmol 2016; 168: 62-67.