Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Behandling av tromboemboli med DOAK hos pasienter med protein S-mangel



Fråga: Lege spør om det det per dags dato finnes klare retningslinjer for behandling av VTE/LE med DOAK hos pasienter med proteins S-mangel? Er det noe data som tyder på at det ene medikamentet er bedre enn det andre, for eksempel apiksaban vs rivaroksaban? Lege har sett et tidligere RELIS-svar som antyder at nivået av protein S vil avgjøre om faktor X-hemmere er effektiv. Er dette fremdeles det som er gjeldene? Regner man i så fall ut ifra øvre eller nedre referansenivå?

Svar: RELIS-utredningen (1) som spørsmålsstiller har lest er fra 2014, og konkluderer med at dokumentasjonen for å behandle pasienter med kjent protein S-mangel og residiverende propper med rivaroksaban er mangelfull. Det nevnes også at det kan være nyttig å vurdere nivået av protein S siden dette muligens kan påvirke effektiviteten av rivaroksaban (1).

Ved oppdatert litteratursøk finner vi flere nyere aktuelle artikler. Disse konkluderer med at foreliggende dokumentasjon viser at effekt og sikkerhet av DOAK (direkte virkende perorale antikoagulantia) på behandling og sekundærprevensjon av VTE (venøs tromboemboli) hos pasienter med ulike trombofilier ikke er signifikant ulik enn for vitamin K-antagonister (2, 3).

Ved nærmere gjennomgang av artiklene ser vi at det er spesielt hos pasienter med lav-risiko trombofilier at data på effekt og sikkerhet av DOAK støtter bruk ved VTE (2). Når det gjelder protein S-mangel, det vil si trombofili med høy risiko, er det imidlertid lite data, ingen kliniske studier, og motstridende studieresultater (2-5). Enkelte rapporter indikerer høyere andel behandlingssvikt enn behandlingssuksess med bruk av DOAK hos pasienter med protein S-mangel (6), mens man i andre studier eller kausrapporter ikke har observert trombotiske komplikasjoner av DOAK hos pasienter med protein S-mangel (3, 5).

I artikkelen som presenterer behandlingssvikt referes det til at genetisk bestemt variabilitet i trombofilier kan være årsak til ulik behandlingsrespons av DOAK (6). Dette kan relateres til informasjonen som ble funnet i den tidligere nevnte RELIS-utredningen fra 2014 (1), siden artikkelen det refereres til omhandler mutasjoner i PROS1 som er assosiert med protein S-mangel (7). Slike mutasjoner i PROS1-genet finner vi også omtalt i andre kilder som årsak til protein S-mangel (8), men vi har ikke funnet omtalt i de nyeste artiklene at nivået av protein S er avgjørende for effekt av DOAKs, og ikke noe om at nivået bør måles. I et oppslagsverk angis at oppstart av behandling ved VTE hos pasienter med protein S-mangel ikke skiller seg fra pasienter som ikke har trombofili med tanke på valg av antikoagulantia eller dosering (8).

Flere kilder angir at valget mellom DOAK eller warfarin hos pasienter med trombofili bør baseres på flere faktorer. Dette inkluderer alvorlighetsgrad av trombose, pasientpreferanse, compliance, forhold knyttet til INR-monitorering, og potensielle interaksjoner med legemidler eller mat (2, 8). I en kilde angis at DOAK foretrekkes hos pasienter med typisk VTE og warfarin foretrekkes hos de med compliance-utfordringer eller som bør ligge i øvre del av INR-området, som for eksempel de med lungeemboli med alvorlig klinisk bilde (8).

Ved gjennomgang av litteraturen har vi ikke funnet omtalt at de enkelte DOAKene har ulik effekt ved trombofilier.

KONKLUSJON
Det er motstridende data vedrørende effekt av DOAK mot tromboemboli hos pasienter med protein S-mangel. Datamengden er foreløpig begrenset, og det foreligger ingen retningslinjer. Valg mellom DOAK og warfarin hos pasienter med protein S-mangel bør baseres på flere faktorer, blant annet alvorlighetsgrad av trombose, compliance og interaksjonsrisiko. Eventuelle forskjeller mellom ulike DOAKer er ikke omtalt.

Referenser:
  1. RELIS database 2014; spm.nr. 4735, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no)
  2. Elsebaie MAT, van Es N, et al. Direct oral anticoagulants in patients with venous thromboembolism and thrombophilia: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost 2019; 17: 645–56.
  3. Serrao A, Lucani B, et al. Direct oral anticoagulants in patients affected by major congenital thrombophilia. Mediterr J Hematol Infect Dis 2019; 11(1) :e2019044.
  4. Yagi S, Kagawa K, et al. Recurrent venous thrombosis during direct oral anticoagulant therapy in a patient with protein S deficiency. J Med Invest 2019; 66(1.2): 182-4.
  5. Ameku K, Higa M. Rivaroxaban treatment for warfarin-refractory thrombosis in a patient with hereditary protein S deficiency. Case Rep Hematol 2018: 5217301.
  6. Undas A, Góralczyk T. Direct oral anticoagulants in patients with thrombophilia: Challenges in diagnostic evaluation and treatment. Adv Clin Exp Med 2016; 25(6): 1321-30.
  7. Wypasek E, Potaczek DP et al. PROS1 mutations assosiated with protein S deficiency in Polish patients with residual vein obstruction on rivaroxaban therapy. Abstract. Thromb Res. 2014 Jul;134(1):199-201.
  8. Bauer KA. Protein S deficiency. Version 22.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 20. februar 2020).