Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Forskjellar mellom oksykodon-preparat



Fråga: Ein sjukehusfarmasøyt har vidareformilda fleire spørsmål knytt til ulike oksykodon depotpreparat med tanke på palliativ behandling frå ein sjukehuslege. Det framkjem i somme kjelder at farmakokinetikken kan variere mellom ulike depotpreparat med oksykodon, deriblant OxyContin og Reltebon. Er desse forskjellane klinisk relevante, dvs. er det vesentlege forskjellar i effekt ved fast bruk? Legen har til dømes fått informasjon om at det kan tenkjast at Reltebon i større grad enn OxyContin må supplerast med hurtigvirkande oksykodon. Kan OxyContin og Reltebon då kallast synonyme? Vil det vere tilsvarande problemstillingar for depotpreparat med oksykodon/nalokson (Targiniq og Targin)?

Svar: OxyContin og Reltebon er vurdert som bytbare
OxyContin og Reltebon er for alle styrkar vurdert som bytbare utan merknader av Statens legemiddelverk si Byttegruppe (1). Berre legemiddel som Byttegruppa vurderer til å vere både bioekvivalente og medisinsk likeverdige kjem på bytelista.

Når legemiddel er bioekvivalente er biotilgjengelegheita så lik at effekt og tryggleik i det store og heile er den same. Medisinsk likeverd vurderast med omsyn til sjukdom/pasientgruppe, faren for alvorlege problem ved feil bruk, eller behov for spesielt utstyr (t.d. injeksjonspennar). Dersom små skilnader i opptak frå pasient til pasient kan medføre problem, takast dette også med i vurderinga (2).

Meir om bioekvivalens
Bioekvivalens vert oftast påvist ved at det vert gjort studier etter felles europeiske retningslinjer. Eit generisk legemiddel vert rekna som bioekvivalent med originallegemidlet dersom 90 % konfidensintervallet for gjennomsnittsverdien av essensielle farmakokinetiske verdiar (vanlegvis AUC, Cmax og Tmax) ligg innanfor 0,8-1,25 av gjennomsnittsverdien til originallegemidlet. For at dette statistiske kravet skal verte oppfylt, må det vere svært godt samsvar mellom dei to undersøkte legemidla. Det statistiske kravet medfører i tillegg at det ikkje er mogleg med større skilnader i opptak mellom ulike forsøkspersonar, då spreiinga då ville verte for stor (2).

Denne typen bioekvivalensstudier er òg gjort for Reltebon, for ulike styrkar, enkeltdosar, steady-state, og med og utan samtidig matinntak. I alle studiene var AUC og Cmax innanfor det statistiske kravet (3).

Individuell respons på smertestillande varierer
Norsk legemiddelhandbok oppgjev at for depottablettar med oksykodon varierer farmakokinetikken noko mellom preparata (4). Denne informasjonen utdjupast ikkje nærare, men då samansettinga av OxyContin og Reltebon sine depotformuleringar er noko ulike (5a, b), kan det tenkjast at frigjeringa av legemiddel frå dei blir noko ulik.

Fleire kjelder skildrar at OxyContin har eit bifasisk absorpsjonsmønster med tilsynelatande absorpsjonshalveringstider på 0,6 og 6,2 timar. Maksimal analgetisk effekt oppnår ein etter 3 timar, og effekten varer i 12 timar (5a, 6, 7). Vi finn ikkje tilsvarande detaljert informasjon om frigjeringsmønsteret til Reltebon. Preparatomtalen til Reltebon oppgjev at maksimal serumkonsentrasjon oppnåast etter ca. 3 timar (5b). Ut frå preparatomtalane til OxyContin og Reltebon, verker det altså ikkje som det er noko vesentleg forskjell mellom desse (5a, b).

Éi klinisk kjelde oppgjev at samtlege depotformuleringar som administrerast kvar 12. time (inkludert Reltebon), har bifasisk frigjering med ein tidleg innsetjande analgetisk effekt i løpet av 1 time for dei fleste pasientar. Den påfølgjande frigjeringsfasen er meir langsam, slik at maksimal plasmakonsentrasjon oppnåast etter 3 timar og følgjast av ein platåfase på om lag 4 timar (8). Kjelda har ingen referansar på denne informasjonen, og det er uvisst om den er basert på klinisk evidens eller ein eller fleire skriftlege kjelder.

Det er uansett lite som tilseier forskjellane i type depotformulering mellom OxyContin og Reltebon skulle vere av klinisk relevans, særskilt ved fast dosering (steady state). Eventuelle observerte forskjellar ved byte frå OxyContin til Reltebon, til dømes med tanke på behovet for korttidsvirkande opioid, kan ha fleire årsaker. Smerter hos kreftpasientar er subjektive og samansette og behovet for og responsen på smertestillande vil vere individuelt (9).

Targiniq og Targin
Preparatomtalen til Targiniq oppgjev ikkje informasjon om verken tid til maksimalkonentrasjon eller -effekt (5c). Basert på kva som er oppgjeve som hjelpestoff for Targiniq i preparatomtalen, kan det synast som at depotformuleringa har ei anna samansetting enn depotformuleringa til OxyContin (5c). For meir informasjon om frigjering og absorpsjon frå depotformuleringa til Targiniq, tilrår vi å ta kontakt med produsenten.

Targin er eit parallellimportert preparat til Targiniq, og produserast derfor av same firma som Targiniq. Parallellimporterte er ofte identisk med originallegemidlet, men kan òg ha ei anna form, farge, hjelpestoff og preparatnavn. Slike ulikskapar mellom legemidla aksepterast av Legemiddelverket, dersom dei ikkje har tyding for den terapeutiske effekten (10, 11). Targiniq og Targin er for alle styrkar vurdert som bytbare utan merknader av Statens legemiddelverk si Byttegruppe (1).

For parallellimporterte legemiddel lenkast det til preparatomtale for originalpreparat, og for informasjon om eventuelle forskjellar må ein sjekke pakningsvedlegget. Dette er ikkje tilgjengeleg for RELIS.

KONKLUSJON
OxyContin og Reltebon, samt Targiniq og Targin, er av Legemiddelverket vurdert som bytbare utan merknader. Dette betyr at dei er vurdert som bioekvivalente og medisinsk likeverdige, med andre ord at effekt og tryggleik skal vere den same. Dette tilseier òg at eventuelle forskjellar i depotformuleringane med tanke på frigjering, ikkje vil vere av klinisk relevans, spesielt ved fast bruk. Smertebehandling av kreftpasientar må uansett tilpassast individuelt.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Byttelisten per 1. mars 2020. https://legemiddelverket.no/ (Publisert: 27. februar 2020).
  2. Statens legemiddelverk. Hvordan kommer et legemiddel på byttelisten? http://www.legemiddelverket.no/ (Sist oppdatert: 6. september 2018).
  3. Läkemedelsverket. Public Assessment Report (PAR) Oxikodon Depot Actavis. https://lakemedelsverket.se/ (Sist endret: 15. mai 2014).
  4. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Oksykodon. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 7. november 2018).
  5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) OxyContin (Sist oppdatert: 10. april 2019), b) Reltebon Depot (Sist oppdatert: 7. januar 2020), c) Targiniq (Sist oppdatert: 11. juli 2018). https://www.legemiddelsok.no/
  6. Miller DA, DiNunzio JC et al. Advanced formulation design: Improving drug therapies for the management of severe and chronic pain. Drug Dev Ind Pharm 2008; 34(2): 117-33.
  7. Martin C, De Baerdemaeker A et al. Controlled-release of opioids for improved pain management. Mater Today 2016; 19(9): 491-502.
  8. NHS Halton Clinical Commissioning Group. Medicines Mangement Newsletter, Issue 9 - June 2018. Henta frå: http://www.haltonccg.nhs.uk/members-practices/Documents/Final%20HCCG%20MM%20newsletter%20Issue%209%20June%202018%20v%201.0.pdf (Lest: 20. mars 2020).
  9. Helsedirektoratet. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for palliasjon i kreftomsorgen 2015 (IS-2285). Henta frå: https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/palliasjon-i-kreftomsorgen-handlingsprogram (Lest: 19. mars 2020).
  10. Statens legemiddelverk. Generelt om parallellimporterte legemidler. https://legemiddelverket.no/ (Sist oppdatert: 13. februar 2017).
  11. Statens legemiddelverk. Generisk legemiddel og parallellimportert legemiddel. https://legemiddelverket.no/ (Publisert: 13. september 2016).