Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Aminoglykosider etter avsluttet ifosfamidbehandling og risiko for nyreskade



Fråga: På kreftavdelingen behandles flere pasienter (spesielt de som har sarkom) med ifosfamidholdig cytostatika. Pasientene blir ofte cytopene grunnet benmargstoksisitet. Infeksjon må behandles med antibiotika. Det er velkjent at behandling med aminoglykosider skal unngås under pågående ifosfamidbehandling grunnet fare for nyreskade. Det er imidlertid omdiskutert hvor lenge man skal la være å administrere aminoglykosider etter fullført behandling med ifosfamid eller cyklofosfamid. Er det mulig å finne sikker informasjon om dette?

Sammanfattning: En norsk nasjonal retningslinje anbefaler at man unngår bruk av aminoglykosider på grunn av faren for additiv nyretoksisitet i kombinasjon med høydose ifosfamid i opptil ett år etter avsluttet behandling. Dessverre har vi ikke klart å finne litteratur som underbygger denne anbefalingen.

Basert på nåværende kunnskap om risikofaktorer er man ikke i stand til å predikere alle tilfeller av signifikant ifosfamid nyretoksisitet. Dette er sannsynligvis årsaken til at det er vanskelig å finne konkrete anbefalinger om bruk av aminoglykosider etter ifosfamidbehandling.

Ulike tiltak kan iverksettes for å redusere risikoen for nyreskade ved bruk av aminoglykosider. Dessuten finnes det alternativer til aminoglykosider ved behandling av febril neutropeni.

Svar: Ifosfamid og nyretoksisitet
I preparatomtalen for Holoxan (ifosfamid) gis ingen konkret informasjon om når aminoglykosider trygt kan administreres etter ifosfamidbehandling med tanke på risiko for nyreskade (1). Planlagt samtidig eller etterfølgende administrering av behandlinger som kan øke sannsynligheten eller alvorlighetsgraden av toksiske effekter, krever nøye individuell vurdering av forventet nytte og risiko. Produsenten tilråder at pasienter som mottar denne type behandling overvåkes tett for tegn på toksisitet, for å muliggjøre intervensjon i tide.

I følge Helsedirektoratets retningslinje vedrørende sarkombehandling, bør man unngå bruk av aminoglykosider på grunn av faren for additiv nyretoksisitet i kombinasjon med høydose ifosfamid i opptil ett år etter avsluttet behandling (2). Dessverre oppgis ingen referanse som underbygger denne anbefalingen.

Ved litteratursøk finnes kun få studier som tar for seg den aktuelle problemstillingen, og flertallet av studiene omhandler barn.

En artikkel påpeker at det finnes flere årsaker til kronisk nyreskade hos barn som har overlevd kreft (3). Kreftsykdommen i seg selv kan være årsak, men også behandlingen, herunder cellegift (mest vanlig er cisplatin eller ifosfamid), strålebehandling, operasjon, immunterapi eller støttende behandling med for eksempel aminoglykosider.

Ifosfamid kan utløse både akutt og kronisk nyreskade. Selv de akutte nyreskadene kan vedvare i flere år etter avsluttet kreftbehandling. Situasjonen kompliseres ytterligere av at nyreskade kan oppstå forsinket etter avsluttet ifosfamidbehandling (3).

Risikofaktorer for nyretoksisitet utløst av ifosfamid er: Høy kumulativ ifosfamid-dose, tidligere eller nåværende behandling med cisplatin, tidligere nefrektomi og/eller i forveien nedsatt nyrefunksjon (3). Det diskuteres fortsatt om alder på pediatriske pasienter har betydning, men signifikant kronisk ifosfamid nyretoksisitet ser ut til å være vanlig hos voksne (3, 4). 53 % av 154 pasienter som var i live 5 år etter avsluttet behandling, hadde alvorlig kronisk nyresvikt (4).

Basert på nåværende kunnskap, er kjente pasient- og behandlingsrelaterte risikofaktorer ikke i stand til å pålitelig predikere alle tilfeller av signifikant ifosfamid toksisitet (3). Man har heller ikke klart å avdekke en enkel sammenheng mellom den farmakokinetiske eller metabolske profilen til ifosfamid og nyretoksistet. Disse faktorene er sannsynligvis medvirkende til at det er vanskelig å finne konkrete anbefalinger om bruk av aminoglykosider etter avsluttet ifosfamidbehandling.

Aminoglykosider og nyretoksisitet
En rekke risikofaktorer for nyretoksisitet ved behandling med aminoglykosider har blitt identifisert (5). Ulike tiltak kan prøves for å minimere disse risikofaktorene (6). Eksempel på et slikt tiltak er å velge det minst nyretoksiske aminoglykosidet, når mulig. Gentamicin er ansett som det mest nyretoksiske, etterfulgt i synkende nyretoksisk rekkefølge av tobramycin, amikacin, netilmicin og streptomycin (6). Andre tiltak er å korrigere hypokalemi og hypomagnesemi før administrering av aminoglykosid. Videre å unngå aminoglykosider hos pasienter med redusert renal perfusjon (eller å optimere volumstatus før aminoglykosid blir gitt), dosejustere i henhold til nyrefunksjonen, begrense behandlingsvarigheten til 7-10 dager, og minimere samtidig bruk av andre nyretoksiske legemidler. Serumkonsentrasjonsmålinger og administrering av aminoglykosid som én daglig dose kan også være nyttig (6).

Når det gjelder febril nøytropeni oppstått under eller like etter avsluttet ifosfamidbehandling, gjøres det oppmerksom på at det finnes alternativer til aminoglykosider: benzylpenicillin kombinert med ciprofloksacin, eller klindamycin kombinert med ciprofloksacin (7).

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Holoxan. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 03. august 2020).
  2. Helsedirektoratet. Nasjonal handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av sarkom. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 10. april 2018)
  3. Skinner R. Late renal toxicity of treatment for childhood malignancy: risk factors, long-term outcomes, and surveillance. Pediatr Nephrol (2018) 33: 215–225.
  4. Farry JK, et al. Long term renal toxicity of ifosfamide in adult patients--5 year data. Eur J Cancer. 2012; 48(9): 1326-31.
  5. Molitoris BA. Manifestations of and risk factors for aminoglycoside nephrotoxicity. Version 16.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 19. juni 2019).
  6. Molitoris BA. Pathogenesis and prevention of aminoglycoside nephrotoxicity and ototoxicity. Version 19.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 19. august 2019).
  7. Helsedirektoratet. Antibiotika i sykehus, nasjonal faglig retningslinje. https://www.helsedirektoratet.no/ (Sist oppdatert: 08. januar 2018)