Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Hva er kjent om NADH ved Alzheimers sykdom?



Fråga: En pasient med Alzheimers i tidlig fase har på eget initiativ startet opp med nikotinamid adenin dinukleoutidhydrid (NADH) og bruker mye penger på dette. Legen lurer på hva som er kjent om bruk av NADH ved Alzheimers sjukdom. Stemmer det at det er en kraftig antioksidant som hemmer mitofagi, og at dårlig opptak fra tarm gjør peroral behandling bortkastet?

Svar:
KONKLUSJON
Det foreligger per dags dato ikke litteratur som bekrefter effekt av nikotinamid adenin dinukleotid (NAD+) tilskudd hos pasienter med Alzheimers sykdom. Prekliniske studier har vist en mulig sammenheng mellom reduserte NAD+ nivåer og nevrodegenerative sykdommer, Alzheimers inkludert, og tilskudd av NAD+ anses å være et mulig terapeutisk angrepspunkt. Det pågår nå flere kliniske studier, hovedsakelig med bruk av nikotinamid ribosid.

Nikotinamid adenin dinukleotidhydrid (NADH) har i liten grad vært aktualisert som NAD+ tilskudd i forskningen, og det er sprikende resultater med tanke på biotilgjengelighet på de få studiene som er utført. Et vitamin B3 tilskudd innenfor anbefalte doseringer vil ut fra tilgjengelig informasjon trolig være et bedre alternativ, både når det gjelder biotilgjengelighet og pris.

De nasjonale retningslinjene om demens er tydelige på at personer med demens ikke bør tilbys kosttilskudd og/eller naturpreparater for behandling av kognitive og/eller atferdsmessige og psykologiske symptomer. Ved tilskudd på pasientens eget initiativ påpekes viktigheten av at behandlende kliniker informeres.


BAKGRUNN
RELIS svarte i begynnelsen av 2019 på daværende kunnskapsgrunnlag for bruk av kosttilskudd inneholdende nikotinamid ribosidklorid ved Alzheimers sykdom (1), og fant da ingen studier som bekrefter hypotesene om at et slikt tilskudd gjennom å øke nivåene av NAD+ har en nevroprotektiv rolle, eller at det har en effekt i behandling av pasienter med Alzheimers sykdom. The Cell publiserte høsten 2019 en oppdatering på status for patobiologien og behandlingsstrategier ved Alzheimers sykdom (2), og det er verdt å merke seg at NAD+ overhodet ikke er nevnt i denne forskningsoppsummeringen.

Den nasjonale faglige retningslinjen for demens advarer mot å tilby pasienter kosttilskudd eller naturpreparater for behandling av kognitive og/eller atferdsmessige og psykologiske symptomer ved demens (3). Nevnte unntak er behandling av påvist vitaminmangel, og dersom pasienten på eget initiativ benytter seg tilskudd. Det påpekes da viktigheten av at behandlende kliniker holdes orientert. «God dialog med pasient og eventuelt pårørende må etterstrebes og de må veiledes slik at de får kjennskap til slike preparaters manglende påviste effekt på demenssykdommer».

Det siste året er det publisert en rekke nye artikler om temaet basert på in vivo og in vitro forskning, og det pågår flere kliniske studier om effekten av NAD+ tilskudd ved nevrodegenerative studier (4,5). Vi har derfor gjort et forsøk på å summere opp grunnlaget for teoriene om NAD+ som et potensielt angrepspunkt for fremtidige behandlingsstrategier ved Alzheimers sykdom:


NAD+
NAD+ er et essensielt koenzym involvert i en rekke kritiske biologiske prosesser. Hovedfunksjonen er redoksreaksjonene involvert i energiproduksjonen i mitokondriene, men det er også et koenzym i syntesen av kolesterol, fettsyrer og steroider (6). Den hydrokserte formen NADH deltar i over 400 enzymatiske reaksjoner rundt i kroppen. NAD+ er også et viktig substrat for enzymatiske reaksjoner involvert i DNA reparasjon, «second messenger» signalering, immunregulering, neuronale stressresponser, aldring og celledød (7,8). Nivået synker med både økende alder og med utvikling av aldersrelaterte sykdommer, og det virker til å ha en nevroprotektiv rolle både når det gjelder nevropatologiske tilstander som iskemiske og traumatiske nevronskader, og nevrodegenerative lidelser som Parkinsons, Alzheimers og Huntingtons sykdom (7,9).

Det finnes flere forløpere til NAD+ i vårt naturlige kosthold; aminosyren tryptofan og de tre vitamin B3 formene nikotinsyre (NA), nikotinamid (NAM) og nikotinamid ribosid (NR). NA produseres av planter, NR kommer fra melk, mens NAM dannes fra pyridin nukleotider i animalske produkter (6). Nivået av NAD+ i kroppen opprettholdes dels gjennom syntetisering av de ulike NAD+-forløperne, og dels gjennom cellulær resirkulasjon (10). I tillegg til sviktende biosyntese kan reduserte nivåer av NAD+ ses som respons på massiv DNA ødeleggelse grunnet frie radialer, eller ved kronisk immunaktivering og inflammatorisk cytokinproduksjon som senker NAD+ nivået via økt sirtuin aktivitet (6). NAD+ og vitamin B3 regnes ikke som antioksidanter i like stor grad som vitamin C, E og B2, men er vist å kunne binde seg til frie radikaler og beskytte vev mot oksidativ skade (11).


NAD+ ved Alzheimers sykdom
Alzheimers sykdom er en progressiv nevrodegenerativ sykdom med en kompleks og fortsatt uavklart patologi, og det finnes per i dag ingen effektiv behandling. Den første kliniske studien på bruk av NAD+ ved Alzheimers sykdom ble publisert allerede i 1996, og viste bedring i kognitive funksjoner etter tilskudd av NADH (12). Studien inneholdt kun 17 pasienter, og ingen kontrollgruppe. I perioden 2000-2017 ble det bare publisert tre kliniske studier, samtlige var små og viste henholdsvis ingen, svært beskjeden og ingen effekt av NAD+ tilskudd (13-15). Samtidig har en økende mengde in vivo og in vitro studier bidratt til den økende kunnskapen om NAD+ sin rolle i stadig flere intracellulære prosesser.

Et av kjennetegnene ved Alzheimers sykdom er patologiske avleiringer av amyloidplakk i hjernen, som medførte oksidativt stress og nevrondød. Det har vært postulert at disse plakkene bryter ned mitokondrieveggene, hvilket utløser oksidativt stress, synapseskader og til slutt nevrondød (16). Anti-amyloid behandling har imidlertid ikke virket. Nyere funn viser at mitokondriell dysfunksjon og nedsatt mitofagi også er tilstede i stor grad ved Alzheimers sykdom, hvilket har utløst nye teorier om at det kan dreise seg om en primær mitokondriell svikt som så utløser amyloidavleiringen. I følge Fang er det fortsatt ikke avklart hva som utløser hva (17). Tilskudd av NAD+ er vist å gi en bedring av både mitokondriefunksjon og mitofagi i laboratoriestudier, og det er også målt forbedrede kognitive ferdigheter i flere Alzheimer-modellstudier (18-20).


Tilskudd av NAD+
Verken farmakokinetikk, sikkerhet eller effekt er fullt klarlagt for noen av NAD+ forløperne, og det mangler direkte sammenlignende studier. Det er store interindividuelle variasjoner i NAD+ nivåer, avhengig av alder, kjønn, diett, trening, genetiske faktorer og individuell helsestatus (21). En annen stor utfordring er at man ikke vet hva optimalt nivå av NAD+ er, verken som frisk eller syk.


NADH
Det er sprikende resultater når det gjelder NADHs biotilgjengelighet. Peroral tilførsel av NAD+ og NADH er ikke vist å gi signifikante økninger i NAD+ i plasma eller vev (6). NADH oksideres raskt ved pH under 7,6, og inaktiveres dermed i magesekken. Gitt som enterokapsler med forsinket frisettelse er det sett lik effekt av peroral og intravenøs NADH administrasjon, målt i form av forbedret funksjon hos Parkinson-pasienter (22). Dette er også sett i dyrestudier, hvor intraperitoneal administrasjon av NAD+, NADH og NA ga økt utskillelse av NAM og metabolitter i urin, mens perorale tilskudd kun resulterte i økt utskillelse for NA og NAM, ikke for NADH. Det er også usikkert om eksogent tilført NADH kan oksideres til NAD+ i kroppen (6). NADH er mer sårbar for varme, pH, lys og oksygen enn de andre NAD+ forløperne, og brukes derfor i mindre grad som aktiv ingrediens i tilgjengelige formuleringer. Erfaringer fra mange år med bruk av NADH mot kronisk tretthetssyndrom og ved avrusning har ikke avdekket bivirkninger (23,1).


Andre NAD+ forløpere
- NA er vist å øke intracellulære NAD+ nivåer i hjerneceller. Klinisk bruk vanskeliggjøres imidlertid av hyppige og ubehagelige hudbivirkninger, spesielt ved høye doser (6).

- NAM er et biprodukt i NAD+ katabolismen, og fungerer delvis som en naturlig feedback i biosyntesen. Det er postulert at eksogen tilførsel dermed kan ha en negativ effekt på NAD+ nivåene (6).

- NR er vist å øke NAD+- nivåene, og nyere studier kan også tyde på at det er den forløperen de nevronale mitokondriene favoriserer. Det har også vist seg å fungere aksonbeskyttende, i motsetning til NA og NAM. NR har gjennom en rekke prekliniske, og de senere årene også noen få kliniske studier, pekt seg ut ved å være både biotilgjengelig, trygg og effektiv så langt (8,24,25).


Kosttilskudd
RELIS har tidligere oppsummert ulike usikkerhetsmomenter ved bruk av kosttilskudd og plantebaserte legemidler (26). Kosttilskudd er definert som matvarer, og er ikke underlagt de samme strenge kravene til standardisering eller til dokumentasjon av kvalitet, renhet, effekt eller sikkerhet som gjelder for legemidler. Innholdet i produktene kan derfor variere over tid, både når det gjelder innhold og mengde (27). Det er ikke tillatt å påstå eller gi inntrykk av at kosttilskudd forebygger, leger eller lindrer sykdom, sykdomssymptomer eller smerter. Det er heller ikke tillatt å påstå at et balansert og variert kosthold generelt ikke gir tilstrekkelig tilførsel av vitaminer og mineraler (28).

Mattilsynet fører tilsyn ved mistanke om lovbrudd, men det er fra myndighetenes side overlatt til de som produserer, importerer og selger kosttilskudd å sette seg inn i og følge regelverket. Disse har også ansvar for at produktene er trygge ved den anbefalte doseringen og at de ikke inneholder helsefarlige stoffer (29). Bruk av kosttilskudd forutsetter derfor at man har tillit til at produsenten/importøren/selgeren tar dette ansvaret. Apotekene, med sine helsepersonell og fagavdelinger, vil i utgangspunktet kunne ha bedre forutsetninger for å ta et slikt ansvar, sammenlignet med helsekostforhandlere.

En norsk studie om dementes bruk av kosttilskudd og lignende viste at nesten halvparten av pasientene brukte slike midler, og en fjerdedel brukte mer enn ett produkt (30). Det ble funnet interaksjoner mellom slike midler og legemidler som antikoagulantia og antihypertensiva hos 11 % av pasientene. En tredel av pasienten og halvparten av omsorgspasintene hadde ingen kjennskap til mulige bivirkninger eller interaksjoner med legemidler. I tillegg ble bruken i mindre grad overvåket av hjemmetjeneste og omsorgspersoner, sammenlignet med bruk av legemidler, hvilket øker risikoen for feilbruk.


Referenser:
  1. RELIS database 2019; spm.nr. 7467, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no).
  2. Long JM, Holtzman DM. Alzheimer Disease: An Update on Pathobiology and Treatment Strategies. Cell. 2019;179(2):312-339.
  3. Helsedirektoratet. Nasjonal faglig retningslinje: Demens. https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/demens/ (Sist oppdatert: 27.november 2019).
  4. Clinical Trials. https://www.clinicaltrials.gov/ (Søk: 2.november 2020).
  5. Norsk helseinformatikk (NHI). Norske forskere kan ha funnet en måte å behandle Alzheimers sykdom (intervju med Fang E.) https://nhi.no/forskning-og-intervju (Publisert: 29. april 2019).
  6. Braidy N, Berg J et al. Role of Nicotinamide Adenine Dinucleotide and Related Precursors as Therapeutic Targets for Age-Related Degenerative Diseases: Rationale, Biochemistry, Pharmacokinetics, and Outcomes. Antioxid Redox Signal. 2019; 30(2):251–294.
  7. Gasperi V, Sibilano Met al. Niacin in the Central Nervous System: An Update of Biological Aspects and Clinical Applications. Int J Mol Sci. 2019;20(4):974.
  8. Braidy N, Liu Y. Can nicotinamide riboside protect against cognitive impairment? Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2020;23(6):413-420.
  9. Fricker RA, Green EL et al. The Influence of Nicotinamide on Health and Disease in the Central Nervous System. Int J Tryptophan Res. 2018;11:1178646918776658.
  10. Tannous C, Booz GW et al. Nicotinamide adenine dinucleotide: Biosynthesis, consumption and therapeutic role in cardiac diseases. Acta Physiol (Oxf). 2020:e13551.
  11. Depeint F, Bruce WR et al. Mitochondrial function and toxicity: role of the B vitamin family on mitochondrial energy metabolism. Chem Biol Interact. 2006;163(1-2):94-112.
  12. Birkmayer JG. Coenzyme nicotinamide adenine dinucleotide: new therapeutic approach for improving dementia of the Alzheimer type. Ann Clin Lab Sci. 1996;26:1–9.
  13. Rainer M, Kraxberger E et al. No evidence for cognitive improvement from oral nicotinamide adenine dinucleotide (NADH) in dementia. J Neural Transm (Vienna). 2000;107(12):1475-81.
  14. Demarin V, Podobnik SS et al. Treatment of Alzheimer's disease with stabilized oral nicotinamide adenine dinucleotide: a randomized, double-blind study. Drugs Exp Clin Res. 2004;30(1):27-33.
  15. Phelan MJ, Mulnard RA et al. Phase II clinical trial of nicotinamide for the treatment of mild to moderate Alzheimer’s disease. J Geriatr Med Gerontol. 2017;3:021.
  16. Fang EF. Mitophagy and NAD+ inhibit Alzheimer disease. Autophagy. 2019;15(6):1112-1114.
  17. Lou G, Palikaras K et al. Mitophagy and Neuroprotection. Trends Mol Med. 2020;26(1):8-20.
  18. Cenini G, Voos W. Mitochondria as Potential Targets in Alzheimer Disease Therapy: An Update. Front Pharmacol. 2019;10:902.
  19. Fang EF, Hou Y et al. Mitophagy inhibits amyloid-ß and tau pathology and reverses cognitive deficits in models of Alzheimer's disease. Nat Neurosci. 2019;22(3):401-412.
  20. Long AN, Owens K et al. Effect of nicotinamide mononucleotide on brain mitochondrial respiratory deficits in an Alzheimer's disease-relevant murine model. BMC Neurol. 2015;15:19.
  21. Braidy N, Liu Y. NAD+ therapy in age-related degenerative disorders: A benefit/risk analysis. Exp Gerontol. 2020;132:110831.
  22. Birkmayer JG, Vrecko C et al. Nicotinamide adenine dinucleotide (NADH)--a new therapeutic approach to Parkinson's disease. Comparison of oral and parenteral application. Acta Neurol Scand Suppl. 1993;146:32-5.
  23. Arenas-Jal M, Suñé-Negre JM et al. Therapeutic potential of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD). Eur J Pharmacol. 2020;879:173158.
  24. Lautrup S, Sinclair DA et al. NAD+ in Brain Aging and Neurodegenerative Disorders. Cell Metab. 2019;30(4):630-655.
  25. Mehmel M, Jovanovic N et al. Nicotinamide riboside- the current state of research and therapeutic uses. Nutrients 2020; 12(6):1616.
  26. Fleiner HF, Roland PDH. Plantebaserte produkter – hva vet vi? Utposten 2017;46(2):52-4.
  27. Mattilsynet. Kosttilskudd kan inneholde ulovlige og helsefarlige stoffer. (www.mattilsynet.no) (Sist endret: 30. november 2012).
  28. Mattilsynet. Merking og markedsføring av kosttilskudd. (www.mattilsynet.no/) (Sist endret: 21. januar 2013).
  29. Mattilsynet. Kosttilskudd. (www.mattilsynet.no) (Sist endret: 6.oktober 2020).
  30. Risvoll H, Giverhaug T et al. Direct and indirect risk associated with the use of dietary supplements among persons with dementia in a Norwegian memory clinic. BMC Complement Altern Med. 2017;17(1):261.