Frågedatum: 2020-12-07

RELIS database 2020; id.nr. 14495, RELIS Vest

Medikamentvalg ved bipolar depresjon

Fråga: Henvendelse fra lege ved DPS: 50 år gammel mann med tung depresjon i over ett år. Behandling med escitalopram (Cipralex) 20 mg og mirtazapin (Remeron) 45 mg førte til sykehusinnleggelse på grunn av maniske symptomer, og diagnosen ble deretter endret til bipolar sykdom. Ved CYP-analyse påvist genotyper forenlig med økt risiko for mangelfull effekt og økte bivirkninger av SSRI-preparater (CYP2C19, SLC6A4), men normal genotype for metabolismen av mirtazapin (CYP2D6). Escitalopram seponert, og mirtazapin trappes ned. Vortioksetin (Brintellix) er forsøkt men seponert på grunn av manglende effekt og bivirkninger. Han bruker i dag kvetiapin (Seroquel) 350 mg og det er startet gradvis opptrapping med lamotrigin (Lamictal). Han får også ustekinumab (Stelara) sprøyter mot psoriasis. Det vurderes oppstart med litium, og elektrokonvulsiv behandling (ECT) har også vært nevnt.

Hva er RELIS sin erfaring med behandlingsresistent bipolar depresjon?

Sammanfattning: Psykoedukasjon og tett oppfølging for å sikre etterlevelse er viktig ved bipolar lidelse. Kvetiapin er førstevalg, deretter anbefales en rekke ulike stemningsstabiliserende midler i ulike kombinasjoner, basert på pasientens tidligere behandlingshistorikk, bivirkningsprofil, etterlevelse og preferanser.

For den aktuelle pasienten anbefales det i første omgang å avvente effekten av fullt opptrappet lamotrigin. Kombinasjonen kvetiapin og lamotrigin i optimaliserte doser er veldokumentert effektiv behandling. Dersom ikke god nok effekt av denne kombinasjonen vil monoterapi med lamotrigin være et mulig neste skritt. En annen mulighet er å bytte ut kvetiapin med olanzapin, eller forsøke olanzapin i monoterapi. Litium kan forebygge manier og depresjoner, men har dårlige dokumentert effekt ved bipolar depressiv episode. Legemiddelet kan være aktuelt å legge til når pasienten er på vei over i en vedlikeholdsfase. Ingen av kildene vi har søkt i omtaler kombinasjonsbehandling med tre eller flere midler samtidig, og et slikt regime kan redusere etterlevelse. ECT er en klar anbefaling ved behandlingsresistent alvorlig depresjon.

Depresjon er en mindre vanlig bivirkning ved bruk av ustekinemab (Stelara) (11). Hvorvidt det også kan forverre en eksisterende bipolar lidelse er ikke kjent.

Svar: Håndtering av den aktuelle episoden er første mål ved bipolar behandling, deretter brukes gjerne de samme midlene som vedlikeholdsbehandling for å forebygge nye episoder (1,2). Det er ikke uvanlig å måtte teste ut ulike kombinasjoner før man finner det som fungerer for enkeltpasienten. I en poliklinisk setting vil et adekvat medikamentforsøk vare 6-8 uker, mens det for inneliggende, alvorlig syke pasienter i enkelte tilfeller rekker med 2-3 uker for å se om behandlingen virker. I et kombinasjonsregime er det viktig å bytte et middel av gangen (2).

Kvetiapin er førstevalg ved oppstart behandling av bipolar depresjon i flere kilder (3-6), spesielt ved søvnløshet og uro. Deretter følger lamotrigin, litium, olanzapin, valproat og karbamazepin, enten som monoterapi (f.eks. litium, valproat, karbamazepin) eller i ulike kombinasjoner. Kombinasjonen olanzapin og fluoksetin trekkes også frem som effektiv ved bipolar depresjon. Lurasidon er et sidestilt førstevalg sammen med kvetiapin i UpToDate (4), men er ikke godkjent for bipolar lidelse i Norge.

Komorbiditet, bivirkningsprofil, etterlevelse og pasientens egne preferanser er styrende for monoterapi eller hvilke kombinasjoner som kan være aktuelle å forsøke. Bruk av antidepressiva alene er omdiskutert da det fortsatt er uklart i hvilken grad det kan utløse maniske symptomer, men risikoen synes å være sterkest knyttet til bipolar lidelse type 1 og den kan reduseres ved å legge til manibeskyttende midler som litium, antipsykotika, valproat eller karbamazepin (3,4,6). Samtlige kilder nevner elektrokonvulsiv behandling (ECT) som et godt alternativ ved behandlingsresistent depresjon, spesielt ved vedvarende suicidal atferd og ernæringsvegring, men ikke-medikamentell behandling ligger utenfor RELIS sitt kompetanseområde.

Kvetiapin
Anbefalt dosering minimum 300 mg. Studier har ikke vist at 600 mg gir bedre effekt, men derimot mer bivirkninger. Enkelte pasienten kan imidlertid profitere på høyere doser, evt fordelt på flere doseringer for å minske bivirkninger (4).

Lamotrigin
Lamotrigin har dokumentert effekt i behandling av bipolar depresjon, spesielt ved de mer alvorlige formene (4), og ser ikke ut til å indusere «switching» til mani (7,3,4). Det reduserer også risikoen for tilbakefall av bipolar depressiv sykdom, og tolereres ofte bedre enn litium (4). Behovet for svært sakte opptrapping for å unngå alvorlige hudreaksjoner, og det at det i mindre grad beskytter mot maniske episoder gjør at det i liten grad egner seg som monoterapi, verken ved akutte depressive episoder eller som vedlikeholdsbehandling. Måldose ligger mellom 100 og 400 mg. Det er verdt å merke seg at kombinasjonen lamotrigin og kvetiapin kan gi nedsatt konsentrasjon av kvetiapin. Pasienten bør derfor følges med tanke på effekt, bivirkninger og serumkonsentrasjonsmålinger, og kvetiapindose justeres etter dette (8). Kombinasjonsbehandling med lamotrigin og litium er vist å være mer effektiv enn litiumbehandling alene ved bipolar depresjon (4).

Litium
Litium kan forebygge både manier og depresjoner, men dokumentasjonen er best på forebygging av mani/hypomani. Behandlingen begrenses ofte av bivirkninger. Det har også vist god effekt på sucidialitet. Denne effekten øker med varighet av behandling. Grunnet toksisitet og smalt terapeutisk vindu krever behandling tett oppfølging med serumkonsentrasjonsmålinger (1). Siden utskillelsen er renal, forutsetter litiumbehandling en viss nyrefunksjon og kreatinin bør derfor også følges tett (9). Intermitterende behandling med litium kan forverre det "naturlige" forløpet av bipolar sykdom. Undersøkelser har vist at mange flere pasienter enn forventet får manisk tilbakefall i løpet av de første måneder etter bråseponering av litium, og dette gjelder selv hos pasienter som har vært symptomfrie i mer enn 5 år. Det er derfor anbefalt at litiumbehandling kun startes når både behandler og pasient har intensjon om å bruke legemidlet over minimum 3 år (7).

Valproat og karbamazepin
Anses å være stemningsstabiliserende midler som forebygger mani-utvikling, men har også vist noe effekt ved depressive symptomer, og er aktulle for monoterapi i likhet med litium. For karbamazepin begrenses ofte bruken av risikoen for bivirkninger og interaksjoner med andre legemidler (4).

Olanzapin + fluoksetin
Kombinasjonen kom best ut med tanke på effekt i en metaanalyse hvor 13 ulike medikamentregimer ble sammenlignet (4). Bruken begrenses i praksis ofte av at pasienter har dårlig erfaring med olanzapin monoterapi fra tidligere, blant annet når det gjelder vektøkning. Olanzapin i monoterapi var for øvrig den nest mest effektive behandlingen i metaanalysen (4).

Farmakogenetiske analyser av SSRI
Alle SSRI metaboliseres via CYP2C19 eller CYP2D6, og det kan i dag undersøkes for økt (ultrarask) og nedsatt (langsom) legemiddelomsetning via disse to enzymene. Dette er spesielt aktuelt nå legemiddelet i vesentlig grad omsettes via disse enzymene. Pasienter med nedsatt enzymaktivitet vil få høy serumkonsentrasjon ved standarddoser og har økt risiko for doseavhengige bivirkninger, mens pasienter med økt enzymaktivitet vil få lav serumkonsentrasjon og har økt risiko for terapisvikt. For begge tilfeller kan dosejustering være aktuelt. Ved mutasjon i genene for bare ett av de to enzymene, kan det alternativt velges et SSRI som metaboliseres via enzymet der pasienten ikke har mutasjon. Mutasjon i genet for seretonintransportøren (SLC6A4) vil også gi økt risiko for mangelfull effekt og bivirkninger av SSRI. Den aktuelle pasienten har fungerende CYP2D6 som metaboliserer fluoksetin, men grunnet SLC6A4 mutasjonen anbefales annen behandling enn SSRI (10).

Gjennombruddsepisoder under vedlikeholdsbehandling
Ved nye episoder av alvorlig depresjon under pågående vedlikeholdsbehandling anbefales det å sjekke etterlevelse av gjeldende regime og optimalisere dette. Dersom behov for ytterligere behandling anbefales å legge til supplerende behandling fremfor å endre grunnbehandlingen. Dersom pasienten står på annengenerasjons antipsykotika, legges stemningsstabiliserende midler som lamotrigin, litium eller valproat til, mens monoterapi med de tre sistnevnte kan kombineres med at annengenerasjons antipsykotika (4). Ved kombinasjonsterapi med legemidler som litium, karbamazepin og valproat anbefales det å undersøke for interaksjoner.

Oppfølging
Psykoedukasjon, psykoterapi og god oppfølging er viktig ved bipolar lidelse. Familiefokusert, kognitiv terapi er vist å ha en forkortende effekt på depressive episoder (6). Under halvparten av pasientene følger opp medikamentell behandling; autoseponering, doseendring, medikamentpauser eller manglende oppmøte til kontroller (1). God informasjon om sykdommen og behandlingen, og tett dialog rundt effekt og bivirkninger av den medikamentelle behandlingen er viktig for sikre etterlevelse og stabilt forløp (2). I Norge er det et godt tilbud for å måle serumkonsentrasjoner av alle legemidlene nevnt i denne utredningen (http://www.farmakologiportalen.no/).

1. Helsedirektoratet. Bipolare lidingar - Nasjonalt faglig retningslinje for utgreiing og behandling. 2012. (http://www.helsedirektoratet.no/)
2. Bobo WV, Shelton RC. Bipolar major depression in adults: General principles of treatment. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 28. mars 2019).
3. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Bipolar lidelse. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 16. november 2017).
4. Shelton RC, Bobo WV. Bipolar major depression in adults: Choosing treatment. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 28. mars 2019).
5. National institute for health and care excellence. NICE guidance: Bipolar disorder: assessment and management. https://nice.org.uk/ (Sist oppdatert: 11. Februar 2020).
6. Goodwin GM, Haddad PM et al. Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: Revised third edition recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol. 2016; 30(6): 495-553.
7. Taylor D, Paton C et al. The Maudsley prescribing guidelines in psychiatry 2018; 13th ed.: 240-5.
8. Statens legemiddelverk. Interaksjonssøk. https://www.legemiddelsok.no/ (Søk: 6. desember 2020).
9. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Litium. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 2. oktober 2018).
10. Diakonhjemmet sykehus. Senter for psykofarmakologi (SFP). Farmakogenetiske analyser. https://diakonhjemmetsykehus.no/ (Sist oppdatert: 26. november 2020).
11. European medicines agency. Produktomtale. Stelara (Sist oppdatert: 6.april 2020).