NO
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


CBD ved kroniske smerter



Fråga: Henvendelse fra fastlege: <br>Pasient med ADHD og kronisk smerteproblematikk etter traume for flere år siden, med påfølgende pseudartrose i håndrotsben og cuffskade skulder. Forsøk på operativ behandling har ikke medført bedring av smertene. Tidligere fulgt ved Smertepoliklinikk, og brukt større doser opioider og antiepileptika. Egenbehandling med cannabidiol (CBD)-olje i utlandet, og har da kunnet seponere all annen medisinering og fungere bra. Nå tilbake med sin smerteproblematikk og ingen effekt av paracetamol og NSAIDs. Pasienten ønsker sterkt behandling med CBD-olje. Lege er kjent med RELIS sin oppsummering av april 2020 som konkluderte med liten dokumentasjon på effekt av CBD-olje ved smerteproblematikk, og at det er diskrepans mellom Legemiddelverket som anser CBD som narkotisk preparat og WHO’s ekspertpanel for avhengighet som ikke regner CBD inn under denne kategorien. Med utgangspunkt i denne pasientens betydelige subjektive bedring stilles følgende spørsmål:<br>- Er det kommet ny kunnskap siden april 2020 om bruk av CBD-olje i behandling av nociseptiv og/eller nevropatisk smerte?<br>- Ved CBD-behandling: hva er anbefalt dosering og oppfølging?<br>- Hva er kjent om avhengighetsproblematikk knyttet til bruk av CBD-olje?<br>

Sammanfattning: Det er ikke tilkommet ny evidens for smertelindrende effekt av CBD det siste året. Dersom lege vurderer at pasienten kan ha nytte av å forsøke CBD-behandling, er det mulig å søke om godkjenningsfritak gjennom e-resept. Vi har ikke lykkes i å finne anbefalt dosering av CBD-olje, men et generelt råd er å starte lavt og titrere seg frem til effekt. Behandlingen er kostbar, og det kan være lurt å ha en klar avtale med pasienten om å avslutte dersom ønsket effekt ikke oppnås innen en viss tid. Det er så langt ingenting som tyder på at CBD gir avhengighet, men vi gjør oppmerksom på at det ikke eksisterer studier på lang tids bruk av CBD.

Svar: Den refererte oppsummeringen omhandler dokumentasjon for bruk av cannabispreparater på ulike indikasjoner (1). For smerter fant de at selv om enkelte studier kan tyde på en antinociseptiv effekt, er effekten av beskjeden størrelse. Det nevnes også at langvarig bruk vil kunne medføre behov for økende doser og bivirkninger på sikt. De fant ikke evidens for effekt ved kreftsmerter eller fibromyalgi. <br><br><b>CBD mot smerter</b><br>I løpet av 2020 er det publisert en rekke oversiktsartikler om cannabidiol (CBD) og smertemodulering, men lite originalforskning. Samtlige oversiktsartikler konkluderer med at CBD som smertebehandling er lovende, men at evidensen fortsatt er mangelfull (2). Det er vist i en rekke prekliniske studier at CBD har analgetisk effekt via en rekke interaksjoner og moduleringer av de endocannabinoide, inflammatoriske og nociseptive systemene, men dette har vært vanskelig å reprodusere i kliniske studier (3-6). Virkningsmekanismen er fortsatt ukjent, og effekten varierer i ulike smertemodeller (3,6). En av de få kliniske studiene det siste året som undersøkte smertelindrende effekt av ulike kombinasjoner av THC og CBD, fant at det kun var produktene som inneholdt THC som ga bedre smertelindring enn placebo. I tillegg økte CBD serumkonsentrasjonen av THC men reduserte den smertestillende effekten sammenlignet med rene THC-produkter (7). Det første cannabisderiverte legemiddelet som kun inneholder CBD ble godkjent i USA først i 2018, Epidiolex (8) og i EU året etter, Epidyolex (9). Mye av forskningen som er gjort på CBD frem til nå er dermed gjort på kombinasjonspreparater som inneholder både THC og CBD, såkalte nabiximoler (THC:CBD 1:1), og det har vært lite informasjon om den kliniske effekten av ren CBD (4-6). <br><br><b>CBD og forsiktighetsregler</b><br>En av de vanligste bivirkningene ved bruk av CBD er somnolens og sedasjon, spesielt i starten eller under opptrapping. Dette kan påvirke kjøring, og pasienten bør rådes til å ikke kjøre bil til effekten er under kontroll. Samtidig bruk av andre CNS-dempende midler eller alkohol vil gi en synergistisk dempende effekt. Den vanligste grunnen til seponering av CBD-behandlinger er forhøyede leverenzymer, men dette er som regel doserelatert og kan bedres ved dosereduksjon. Samtidig bruk av valproat er vist å øke risikoen for leverskade. Det anbefales å måle serumtransaminaser og bilirubin 1, 3 og 6 mnd etter oppstart som et minimum (8,9). <br><br>CBD metaboliseres hovedsakelig av CYP3A4, CYP2C9 og CP2C19, og videre UGT1A9 og UGT2B7. Sterke induktorer av noen av disse enzymene vil gi redusert serumkonsentrasjon og effekt av CBD, mens sterke hemmere vil gi økt konsentrasjon og effekt av CBD (10). I tillegg påvirker CBD også selv en rekke enzymer involvert i metabolismen av andre legemidler. Interaksjonspotensiale er vist i en rekke in vitro studier, men den kliniske betydningen er usikker (5,8-11). Det anbefales i første omgang å være spesielt observant på samtidig bruk av CBD og legemidler med smalt terapeutisk vindu, for eksempel warfarin og fenytoin. Og i neste omgang, dersom det oppstår bivirkninger av legemidler brukt sammen med CBD, vurdere om det kan skyldes interaksjoner (substrater for UGT1A9, UGT2B7, CYP2C8 eller CYP2C9) og vurdere dosereduksjon. <br><br><b>CBD som narkotika</b><br>WHOs ekspertkomite sitt forslag om å ta CBD ut av narkotikalisten ble 2. desember 2020 avvist av FNs narkotikakommisjon, mens EUs høysterettsdomstol i november refererte til at CBD ikke kan klassifiseres som et narkotisk middel da de avviste Frankrikes ønske om å forby salg av e-sigaretter inneholdende CBD-olje. Helse- og omsorgsdepartementet har bedt Legemiddelverket vurdere betydningen av disse avgjørelsene og mulige konsekvenser for norsk narkotikaregelverk og praksis (12).<br><br><b>Dosering av CBD-olje</b><br>RELIS har flere ganger tidligere utredet spørsmål om dosering av CBD-olje ved ulike tilstander, uten at vi har klart å finne godkjente doseanbefalinger eller produktomtaler. I en planlagt studie av CBD-effekt mot revmatoide smerter er det planlagt brukt CBD tabletter produsert ved Glostrup apotek i Danmark, startdose 10 mg/dag økende til 10 mg x 2 etter to uker, og ved manglende effekt til 10 mg x 3 etter fire uker (13). Glostrup apotek produserer og leverer CBD-olje i flere ulike styrker, som leveres via norske apotek til den enkelte pasient etter innvilget godkjenningsfritak. RELIS har tidligere omtalt fremgangsmåte for dette (14). Alle leger med rett til å forskrive legemidler i gruppe A kan søke om godkjenningsfritak for medisinsk cannabis som inneholder inntil 1 % THC, dette kan gjøres via e-resept. Lege må gå god for at pasienten kan ha nytte av et cannabisderivert legemiddel, og det må begrunnes hvorfor pasienten ikke kan behandles med andre legemidler godkjent i Norge. Dersom pasienten allerede har hatt god effekt av medisinsk cannabis, kan det søkes om få fortsette denne behandlingen uten at pasienten først må forsøke preparater godkjent i Norge (15). Det er verdt å merke seg at HELFO anser bruk av andre cannabisrelaterte midler enn Sativex som utprøvende behandling og dermed ikke refusjonsberettiget. <br><br><b>CBD og avhengighet</b><br>Det er flere faktorer som påvirker hvor avhengighetsskapende et stoff er. En faktor er stoffets misbrukspotensiale, evnen til å fremkalle umiddelbar og intens positiv effekt. Jo raskere og kraftigere et stoff krysser blod-hjernebarrieren, jo større potensiale for å sette i gang et driv for å gjenta opplevelsen. CBDs evne til å utløse en slik sterk og umiddelbar effekt har vært testet og motbevist i flere kliniske studier (2). Et eksempel er Babalonis studie fra 2017 hvor 31 marihuana-brukere gjennom åtte uker testet ulike kombinasjoner av oral CBD (0-800 mg) og marihuana-sigaretter (0 eller 5,3-5,8 % THC). De fant at mens THC ga konsistent høy skår på utsagn som «rusfølelse», «liker stoffeffekten», «stoffstyrke», «ønsker å ta igjen», «følelse av velvære», ga selv høye doser CBD vesentlig lavere skår på nivå med placebo på alle disse punktene (16). Det ser imidlertid ut som om administrasjonsformen har noe å si her, da flere studier har vist at CBD via damping gir økt skår på slike parametere (17). Dette samsvarer med kunnskap om at hurtig opptak forsterker rusfølelse.<br><br>En annen faktor er stoffets evne til å medføre toleranseutvikling, dvs at kroppen krever høyere og høyere doser for å oppnå samme effekt som man fikk av mindre doser i starten. En 14 dagers laboratoriestudie på mus fra 2007 viste utvikling av toleranse for THC, men ikke for CBD (18). En tredje faktor er evnen til å gi abstinenssymptomer ved avslutning av langtidsbruk. Produktomtalen til Epidiolex omtaler en klinisk studie hvor man ikke observerte noen abstinenser etter at 28 dagers behandling (1500 mg CBD/dag) ble avsluttet (8). Vi har ikke lykkes i å finne denne studien. Rapporten som lå til grunn for WHO sin anbefaling om å fjerne CBD fra narkotikalisten anerkjenner at det ikke finnes langtidsstudier som kan si noe om avhengighet. Vurderingen om lavt potensiale for avhengighet synes å basere seg på at det til tross for mye uregulert bruk av CBD-produkter i flere land ikke finnes statistikk på problemer med misbruk eller avhengighet, og at CBD ikke assosieres med samfunnsmedisinske utfordringer (19).<br><br>Siden CBD-produkter fremstilles fra cannabisplanten inneholder de ofte rester av THC. Markedet for CBD-produkter er fortsatt dårlig regulert, og det er i stor grad produsenten selv som oppgir og sjekker at produktet inneholder hva det lover. En fersk oppsummeringsartikkel fant at 69 % av CBD-produkter i USA og 64 % i Europa avviker mer enn 15 % fra oppgitt CBD innhold, i tillegg til at THC i flere studier viser seg å være vesentlig høyere enn oppgitt, og hva som er lovlig ulike steder (20). Skjult THC øker potensialet for både uønskede effekter, bivirkninger og avhengighetsutvikling. <br>

Referenser:
  1. Westergren T. Hva vet vi egentlig om behandling med cannabinoider? Norsk Farmaceutisk Tidsskrift 2020; 128(3):26-27.
  2. Britch SC, Babalonis S et al. Cannabidiol: pharmacology and therapeutic targets. Psychopharmacology (Berl). 2020.
  3. Milligan AL, Szabo-Pardi TA et al. Cannabinoid receptor type 1 and its role as an analgesic: An opioid alternative? J Dual Diagn. 2020;16(1):106-119.
  4. Boyaji S, Merkow J et al. The Role of Cannabidiol (CBD) in Chronic Pain Management: An Assessment of Current Evidence. Curr Pain Headache Rep. 2020;24(2):4.
  5. Urits I, Gress K et al. Use of cannabidiol (CBD) for the treatment of chronic pain. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2020;34(3):463-477.
  6. Argueta DA, Ventura CM et al. A Balanced Approach for Cannabidiol Use in Chronic Pain. Front Pharmacol. 2020;11:561.
  7. van de Donk T, Niesters M et al. An experimental randomized study on the analgesic effects of pharmaceutical-grade cannabis in chronic pain patients with fibromyalgia. Pain. 2019;160(4):860-869.
  8. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Drug label information. Epidiolex. (www.dailymed.nlm.nih.gov/) (Sist oppdatert: 29. oktober 2020).
  9. European medicines agency (EMA). Summary of product characteristics. Epidyolex. (www.ema.europa.eu/) (Sist oppdatert: 11. september 2020).
  10. Kocis PT, Vrana KE. Delta-9-Tetrahydrocannabinol and Cannabidiol Drug-Drug Interactions. Med. Cannabis Cannabinoids 2020;3:61–73.
  11. Mlost J, Bryk M et al. Cannabidiol for Pain Treatment: Focus on Pharmacology and Mechanism of Action. Int J Mol Sci. 2020;21(22):8870.
  12. Statens legemiddelverk. Informasjon om cannabidiol (CBD) for virksomheter – Situasjon per desember 2020 og veien videre. (www.legemiddelverket.no) (Oppdatert: 4. desember 2020).
  13. Hendricks O, Andersen TE et al. Efficacy and safety of cannabidiol followed by an open label add-on of tetrahydrocannabinol for the treatment of chronic pain in patients with rheumatoid arthritis or ankylosing spondylitis: protocol for a multicentre, randomised, placebo-controlled study. BMJ Open 2019;9(6).
  14. RELIS database 2018; spm.nr. 5442, RELIS Nord-Norge (www.relis.no/).
  15. Statens legemiddelverk. Prosedyre for behandling med medisinsk cannabis innenfor dagens regelverk. (www.legemiddelverket.no) (Oppdatert: 10. august 2020).
  16. Babalonis S, Haney M, Malcolm RJ, et al. Oral cannabidiol does not produce a signal for abuse liability in frequent marijuana smokers. Drug Alcohol Depend. 2017;172:9-13.
  17. Spindle TR, Cone EJ et al. Pharmacodynamic effects of vaporized and oral cannabidiol (CBD) and vaporized CBD-dominant cannabis in infrequent cannabis users. Drug Alcohol Depend. 2020 Jun 1;211:107937.
  18. Hayakawa K, Mishima K et al. Repeated treatment with cannabidiol but not ?9- tetrahydrocannabinol has a neuroprotective effect without the development of tolerance. Neuropharmacology. 2007;52(4):1079-1087.
  19. World Health organization (WHO). Expert committee on drug dependence. Cannabidiol (CBD). Critital review report. (www.who.int/) (Publisert: juni 2018).
  20. Montoya Z, Conroy M et al. Cannabis Contaminants Limit Pharmacological Use of Cannabidiol. Front Pharmacol. 2020;11:571832.