Valg av glukokortikoid i akuttmedisinske situasjoner

Fråga: Ved akuttmedisinske utrykninger er det viktig med færrest mulig legemidler; både på grunn av legens erfaring med bruk og dosering av de ulike legemidlene, og for plassbesparelse. Kortikosteroider brukes en del i akuttmedisin, til tross for lang virkningstid, blant annet som tilleggsbehandling av KOLS, astmaforverring og allergier. Deksametason har ifølge spørsmålsstiller god dokumentert effekt ved alle disse tilstandene, i tillegg til indikasjon ved hjerneødem og som premedikasjon ved meningitt. Det har også lengre halveringstid, og kommer i ferdigblandede ampuller (Dexagalen). Er det i akuttmedisinsk sammenheng noen fordeler ved å bruke hydrokortison (Solu-Cortef) fremfor dexametason/Dexagalen, + evt metylprednisolon (Solu-Medrol) ved behov for høydose?Henvendelse fra legevaktlege.

Sammanfattning: Bakgrunnen for bruk av hydrokortison i akuttbehandling er trolig kort virkningstid. Risikoen for bivirkninger av preparater med lengre virketid er imidlertid lav ved engangsdosering og bruk over få dager. En må imidlertid være obs på rask utvikling av psykiske og diabetogene bivirkninger. Forskjell i glukokortikoid potens, og behov i ulike akuttsituasjoner kan også være av betydning for valg.

Nytteverdien av glukokortikoider i akuttmedisinsk setting er omdiskutert, spesielt for anafylaktiske reaksjoner. Dette kan skyldes at de har en virkningsmekanisme som innebærer en viss latenstid før de kliniske effektene setter inn. Deksametason har vist seg å gi noe bedre effekt enn prednisolon ved akutte astmaanfall og falsk krupp hos barn. For voksne med akutt astmaanfall eller KOLS forverring er prednisolon tabletter anbefalt fremfor andre steroider. Deksametason anbefales ikke brukt ved hjerneødem som skyldes traume eller hjerneslag.

Svar:
Glukokortikoider i akuttmedisinske situasjoner
Grunnet den lange virkningstiden er ikke glukokortikoider primært akuttbehandling, men gis tradisjonelt ved en rekke akuttmedisinske tilstander som tilleggsbehandling for å forebygge ny forverring eller forkorte forløpet (1,2).

I følge Norsk legemiddelhåndbok kan alle glukokortikoider brukes i en akutt situasjon hvor det er behov for uspesifikk steroid behandling. Prednisolon er det vanligste perorale middelet, og hydrokortison det vanligste parenterale. Metylprednisolon er det foretrukne høydosealternativet ved både peroral og parenteral administrasjon. Den kortvarige virkningstiden er trukket frem som et vesentlig trekk ved alle disse preparatene brukt i akuttmedisinsk setting (3). Amerikanske kilder angir metylprednisolon i forbindelse med akuttbehandling, mens hydrokortison er anbefalt glukokortikoid i britiske retningslinjer (4,5). Ingen av kildene nevner deksametason i forbindelse med akuttbehandling.

Anafylaksi – steroider har ingen effekt i akuttfase, men gis for å dempe utvikling av senreaksjoner (LVH-anafylaksi). Flere studier tyder på at effekten av glukokortikoider ved anafylaksi er tvilsom, og uten nytteverdi (6-8).
KOLS forverring – prednisolon tabletter er foretrukket akuttbehandling, med mindre pasienten ikke klarer å motta peroral behandling (6,9,10). Metylprednisolon nevnes som et alternativ til prednisolon tabletter enkelte steder (10).
Akutt astmaanfall – ved livstruende anfall anbefales hydrokortison (som tillegg til salbutamol (Ventoline), ipratropium (Atrovent) og oksygen) (6). Høydose metylprednisolon gis av og til internasjonalt, men er mer basert på ekspertuttalelse enn evidens (4). Dersom pasienten kan svelge tabletter er prednisolon vist å gi likeverdig effekt til metylprednisolon ved akutte astmaanfall (4). Ved alvorlige anfall uten innleggelsesbehov, har deksametason som engangsdose til barn vist å gi færre rekontakter påfølgende dager, mens prednisolon 3-5 dager har bedre effekt for voksne (11).
Kruppanfall – deksametason gir noe raskere symptomlindring enn betametason (12,13).
Meningitt – motstridende resultater for ulike bakterier og populasjoner. En 2015 Cochrane oppsummering om bakterielle meningitter fant ingen effekt av deksametason på dødelighet, men redusert forekomst av hørselstap og nevrologiske sekveler ved meningitter forårsaket av s. pneumoniae og h.influenzae i industrialiserte land (14). Etter innføring av Hib-vaksine i barnevaksinasjonsprogrammet ses slike meningitter sjelden nå. Deksametason anbefales gitt sammen med antibiotika ved ankomst sykehus (etter blodkultur), og kontinuert i fire dager ved påvist pneumokokkmeningitt (6,16). Ved lang transport anbefales prehospital antibiotikaoppstart, men dexametason nevnes ikke som del av prehospital håndtering (6,17).
Akutt hjerneødem – glukokortikoider anbefales kun dersom trykkstigningen skyldes malignitet, og ikke dersom den skyldes infarkt, blødning eller hodetraume (18, 5). Glukokortikoider har heller ingen plass i prehospital håndtering av akutt intrakraniell trykkstigning i Norge (6).


Farmakologi
Kortisol/hydrokortison er et livsnødvendig hormon som er involvert i en rekke metabolske, kardiovaskulære og immunologiske funksjoner i kroppen, og glukokortikoidreseptorer finnes i nesten alle celler. I fysiologiske mengder opprettholder kortisol glukoneogenesen, regulerer immunologiske og inflammatoriske prosesser, og legger til rette for en rekke andre organspesifikke reaksjoner. Kortisol har også en mineralokortikoid effekt, ved å binde salter og vann. I suprafysiologiske mengder forsterkes alle disse effektene. Den farmakodynamiske effekten avhenger av potensen og virkningstiden til de ulike glukokortikoidene. I terapeutiske settinger er det som regel de antiinflammatoriske og immunsupprimerende effektene man er ute etter, mens resten anses som uønskede bivirkninger (hypertensjon, hyperglykemi, ødemer) (19,1).

Glukokortikoid-effekten medieres via intracellulære glukokortikoidreseptorer, som ved aktivering fungerer som en transkripsjonsfaktor for spesifikke gener og gir endret proteinuttrykk. Denne effekten vil kunne ha en latenstid fra timer til flere dager før de kliniske effektene setter inn. Effekten er ikke-spesifikk, og aktiverer både antiinflammatoriske og metabolske gener. De siste årene er det økende fokus på at glukokortikoider også gir en mer umiddelbar, ikke-genomavhengig effekt, via endringer i cellemembranen. Mekanismene bak, eller den kliniske nytteverdien av disse, er ikke avklart enda (19,20).

De syntetiske glukokortikoidene er utviklet for å potensiere den immundempende glukokortikoide effekten, og samtidig minimere den mineralkortikoide. Prednisolon har 4, metylprednisolon 5-7,5, betametasjon 25-30 og deksametason 50-80 ganger mer glukokortikoid potens enn hydrokortison. Prednisolon har 0,8 og metylprednisolon 0,5 ganger hydrokortisons mineralkortikoide potens, mens betametason og deksametason regnes for å ha ingen mineralkortikoid effekt (21).

Både hydrokortison og deksametason gitt intravenøst når maksimal serumkonsentrasjon etter 10 minutter, og etter ca 2 timer ved peroral administrasjon (22-24). Halveringstidene er derimot ganske forskjellige. Hydrokortison har en halveringstiden i serum på 1,3-1,9 timer, avhengig av dose (22), mens biologisk halveringstid er på 8-12 timer (1). Deksametason har en halveringstid i serum på ca 4 timer, med en biologisk halveringstid på 36-54 timer. I CSF måles maksimal konsentrasjon 4 timer etter intravenøs dosering, og etter 24 timer vil fortsatt 2/3 av hva? være tilstede (23,24). Ved gjentatte doseringer må man derfor være observant på akkumulering og overdosering. Metylprednisolon har maksimal serumkonsentrasjon 2 timer etter en intramuskulær administrasjon. Halveringstid i serum er 1,8-5,2 timer (25). Legemiddelet har tradisjonelt vært foretrukket ved behov for svært høye doser på grunn av den lave mineralkortikoide virkningen og dermed mindre risiko for væskeretensjon, sammenlignet med hydrokortison (3).

Risiko for bivirkninger øker med dose og behandlingsvarighet. Ved store engangsdoser, og bruk over få dager, anses ikke risiko for bivirkninger å være stor, men det gjøres oppmerksom på at enkelte bivirkninger som psykiske og diabetogene kan utvikle seg raskt (3). Ved slik kortvarig bruk vil heller ikke egenproduksjon av kortisol reduseres i en slik grad at det er behov for nedtrapping.


Spesifikt om deksametason
Deksametason injeksjoner er primært godkjent for bruk hos inneliggende pasienter, ved behov for høye doser og vedvarende jevn effekt uten døgnvariasjoner. Dexavit injeksjonsvæske er godkjent i Norge, og finnes som 1 og 5 ml ampuller (23. Dexamethasone Krka tabletter er godkjent til bruk ved akutt astma og krupp (24).

Deksametason er et av preparatene som forsøksvis er tatt i bruk i forbindelse med håndtering av akutt lungesviktsyndrom (ARDS) hos COVID-19 pasienter. Foreløpige resultater fra den åpne RCT’en Recovery fant redusert 28 dagers mortalitet ved bruk av lavdose deksametason hos pasienter i behov av respirasjonsstøtte, men ikke hos pasienter uten (26). Statens legemiddelverk har i den forbindelse innført rasjonering på bruk av deksametason tabletter i form av forskrivningsrestriksjoner (27). I etterkant har flere studier vist samme mortalitetsreduksjon ved bruk av hydrokortison og metylprednisolon hos denne pasientgruppen (28).

1. Norsk legemiddelhåndbok. Glukokortidoider. (www.legemiddelhandboka.no/) (Sist oppdatert: 10. desember 2015).
2. Nieman LK. Pharmacological use of corticosteroids. UpToDate. (www.helsebiblioteket.no/) (Sist oppdatert: 2. mars 2019).
3. Norsk legemiddelhåndbok. Glukokortidoider for systemisk effekt og lokal injeksjon. (www.legemiddelhandboka.no/) (Sist oppdatert 15. mai 2019).
4. Fanta CH. Acute exacerbations of asthma in adults: Emergency department and inpatient management. UpToDate. (www.helsebiblioteket.no/) (Sist oppdatert: 13. oktober 2020).
5. British National Formula (BNF). Corticosteroids, general use. (www.medicinescomplete.com/). (Sist oppdatert: 7. oktober 2020).
6. Legevakthåndboken. Anafylaktisk sjokk/Intrakraniell trykkstigning/Astma/Meningitt. 6.utg. (www.lvh.no/) (Sist oppdatert: november 2018).
7. Norsk elektronisk legehåndbok. Anafylaksi. (www.legehandboka.no/) (Sist oppdatert: 2. januar 2020).
8. Shaker MS, Wallace DV et al. Anaphylaxis-a 2020 practice parameter update, systematic review, and Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation (GRADE) analysis. J Allergy Clin Immunol. 2020;145(4):1082-1123.
9. Norsk elektronisk legehåndbok. Kronisk obstruktiv lungesykdom (kols). (www.legehandboka.no/) (Sist oppdatert: 5. juni 2020).
10. Stoller JK. COPD exacerbations: Management. UpToDate. (www.helsebiblioteket.no/) (Sist oppdatert: 30. november 2020).
11. Shenvi C, Serrano K. Let’s talk about dex. https://epmonthly.com/article/lets-talk-dex/ (Publisert: 10. mai 2017).
12. Norsk elektronisk legehåndbok. Falsk krupp. (www.legehandboka.no/) (Sist oppdatert: 1. april 2020).
13. Sizar O, Carr B. Croup. StatPearls Publishing 2020.
14. Brouwer MC, McIntyre P et al. Corticosteroids for acute bacterial meningitis. Cochrane Database Syst Rev. 2015;2015(9):CD004405.
15. Norsk legemiddelhåndbok. Akutt bakteriell meningitt. (www.legemiddelhandboka.no/) (Sist oppdatert: 14. oktober 2016).
16. Sexton DJ. Dexamethasone to prevent neurologic complications of bacterial meningitis in adults. UpToDate. (www.helsebiblioteket.no/) (Sist oppdatert: 21. august 2019).
17. Young N, Thomas M. Meningitis in adults: diagnosis and management. Intern Med J. 2018;48(11):1294-1307.
18. Smith ER, Amin-Hanjani S. Evaluation and management of elevated intracranial pressure in adults. Uptodate. (www.helsebiblioteket.no/) (Sist oppdatert: 26. april 2019).
19. Timmermans S, Souffriau J, Libert C. A General Introduction to Glucocorticoid Biology. Front Immunol. 2019;10:1545.
20. Panettieri RA, Schaafsma D et al. Non-genomic Effects of Glucocorticoids: An Updated View. Trends Pharmacol Sci. 2019;40(1):38-49.
21. Feingold KR, Anawalt B et al., editors. Endotext. Glucocorticoid Therapy and Adrenal Suppression. (www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279156/) (Sist oppdatert: 19. Oktober 2018).
22. Legemiddelverket. Preparatomtale (SPC). Solu-Cortef. (legemiddelsok.no/) (Sist oppdatert: 31. oktober 2019).
23. Legemiddelverket. Preparatomtale (SPC). Dexavit. (legemiddelsok.no/) (Sist oppdatert: 21. februar 2020).
24. Legemiddelverket. Preparatomtale (SPC). Dexametasone Krka. (legemiddelsok.no/) (Sist oppdatert: 12. oktober 2019).
25. Legemiddelverket. Preparatomtale (SPC). Solu-Medrol Pfizer. (legemiddelsok.no/) (Sist oppdatert: 2. juni 2020).
26. Horby P, Lim WS et al. RECOVERY Collaborative Group. Dexamethasone in hospitalized patients with COVID-19 - preliminary report. N Engl J Med. 2020.
27. Statens legemiddelverk. Rasjonering av deksametason. (https://legemiddelverket.no/nyheter/legemiddelverket-innforer-rasjonering-av-deksametason) (Oppdatert: 15. Oktober 2020).
28. The WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group. Association Between Administration of Systemic Corticosteroids and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19: A Meta-analysis. JAMA. 2020;324(13):1330–1341.