Legemidler og akutt lungesykdom
Fråga: En 78 år gammel kvinne har kjent hypertensjon, og tidligere malignt melanom. Etter en lokal hudmetastasering 1999 ble hun femuramputert, og ble behandlet med interferon. Hun fikk opptrening med prostese, og var recidivfri. Fra juni 2000 fikk hun hoste, høy CRP og utviklet etter få dager respirasjonsvansker. Innlagt et sentralsykehus, men utviklet ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome) og akutt nyresvikt. Hun døde etter en uke på sykehuset. Man fant ingen tegn til metastaser av malignt melanom. Pasienten brukte Norvasc (amlodipin) 5 mg x 1, Zestoretic (lisinopril) tbl. x 1, Selo-Zok (metoprolol) 200 mg x 1. Siden hosteperioden kur med Weifapenin (fenoksymetylpenicillin) og Keflex (cefalexin). Legen lurer på om utvikling av ARDS kan ha sammenheng med medisinbruken?
Svar: Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) karakteriseres av områder med skadet lungevev som fører til nedsatt lungecompliance og utvikling av lungeødem. Skaden er assosiert med økt kapillær og alveolær permeabilitet, og fører til hypoksemi (1). Syndromet betraktes som det mest alvorlige stadiet av et spektrum av symptomer/tegn på inflammasjon i lungene, og økt permeabilitet pga. skadet endotel (1,2).
ARDS kan ha mange årsaker, og tilstanden kan være kombinert med svikt av andre organer, inkludert nyre (1). I en undersøkelse fra danske intensivavdelinger fant man at 78,4 % hadde en pulmonal årsak til tilstanden, og 21,6 % hadde en ikke-pulmonal årsak til tilstanden. Blant pulmonale årsaker utgjorde pneumoni 51,6 %, mens ikke-kardiogent ødem utgjorde 5,3 % (3).
Flere legemidler kan indusere lungeskade med nedsatt funksjon og død til følge, men dette regnes som sjeldne bivirkninger. Mekanismer for lungeskade er i de fleste tilfeller dårlig beskrevet (2). Generelt kan antakelig både immunologiske (doseuavhengige) og toksiske (doseavhengige) mekanismer være involvert. Lungeskade kan sees etter en enkelt (gjerne høy) dose eller etter gjentatte, terapeutiske doser av et legemiddel. Lungeødem (ikke-kardiogent) kan skyldes bl.a. nalokson, beta2-agonister, hydroklortiazid m.fl. Interstitiell pneumonitt og lungefibrose kan skyldes gullpreparater, metotrexat, nitrofurantoin m.fl. Pulmonær eosinofili kan skyldes sulfonamider, penicilliner, tetrasykliner, NSAIDS m.fl. Legemiddelindusert pneumoni kan skyldes gullpreparater, amiodaron m.fl. Legemiddelindusert lupus med manifestasjon i lungene kan skyldes hydralazin, sulfasalsin m.fl. Lungeblødning kan skyldes dårlig kontrollert antikoagulasjonsterapi eller behandling med penicillamin. Flere av disse tilstandene kan ha et mer subakutt forløp hvor dose og varighet av behandling spiller en rolle, og utvikling av lungefibrose kommer gjerne etter at legemidler er brukt i flere uker (4). Cytostatika kan gi pneumonitt, og noen pasienter utvikler alvorlig respirasjonssvikt sekundært til ARDS. Viktig differensialdiagnoser er opportunistiske infeksjoner sekundært til et nedsatt immunforsvar (4).
Vi har begrenset med kliniske opplysninger om denne pasienten, spesielt når det gjelder selve sykehusoppholdet. Som nevnt er pneumoni er hyppig årsak til ARDS, og hos denne pasienten kan dette være en følge av en bakteriell infeksjon, evt. med utvikling av sepsis. Hvis utvikling av ARDS skulle skyldes legemidler ville man vel tenke på fenoksymetylpenicillin eller cefalexin som årsak, i og med at pasienten har brukt legemidler for høyt blodtrykk i lengre tid. Penicillin kan indusere pulmonær eosinofili med hoste, feber og enkelte ganger makulopapulært utslett. Det er også kjent risiko for kryssallergi mellom penicilliner og cefalosporiner. Det foreligger imidlertid lite opplysninger om tegn til allergisk reaksjon hos pasienten. Det er også mulig at pasientens hypertensjonsbehandling har spilt en rolle for det fatale forløpet. En farmakolog i Oslo kommenterte muligheten av en eksessiv vasodilaterende effekt av kombinasjon av kalsiumantagonist og ACE-hemmer (+ tiazid?), og i tillegg en kardiodepressiv effekt av betablokker når det er akutt behov for vasokonstriksjon og økt minuttvolum for å kompensere blodtrykksfall (5).
Konklusjon
En rekke legemidler kan indusere lungeskade eventuelt med utvikling av ARDS, men dette regnes som sjeldne bivirkninger. Det er vanskelig å avgjøre om dette har vært tilfelle hos denne pasienten, eller om legemidler har bidratt til et fatalt forløp.
- Drugdex, Martindale. Corticosteroids. Micromedex database 1974-2001; vol. 107.
- Ryrfledt Å. Drug-induced inflammatory responses to the lung. Toxicology Letters 2000; 112-113: 171-6.
- Antonsen K, Wetterslev J, Bonde J. Incidens, sværhetsgrad og mortalitet av akutt lungesvikt i Danmark. Ugeskr Læger 2000; 15: 2876-81.
- Banerjee DJ, Honeybourne D. Drug-induced pulmonary alveolar disease. Adverse Drug Reaction Bulletin 1996; 181: 687-690.
- Overlege, klinisk farmakologi, Ullevål Sykehus, pers medd. 08.01.01.