Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Doserelatert sammenheng med bivirkninger av klavulansyre til barn



Fråga: Henvendelse fra farmasøyt ved sykehusapotek. Augmentin inneholder både amoksicillin og klavulansyre. Spørsmålsstiller har informasjon om at doser på mindre enn 250 mg/kg av amoksicillin forventes å gi ingen eller lette symptomer hos barn og voksne. Hen har lest en eldre utredning fra et svensk legemiddelinformasjonssenter om bruk av høyere doser klavulansyre enn anbefalt til barn (1). På bakgrunn av dette er spørsmålet om RELIS kan gjøre et nytt litteratursøk for å se om det finnes noen doserelatert sammenheng med bivirkninger av klavulansyre til barn?

Svar: Vi er ikke kjent med hvilken kilde som sier at behandling med mindre enn 250 mg/kg amoksicillin ikke forventes å gi bivirkninger hos voksne eller barn.

Bivirkninger fra behandling med amoksicillin+klavulansyre (A+K) er generelt doseavhengige og ligner på det som er observert ved behandling med amoksicillin (A). Ett unntak er gastrointestinale (GI) bivirkninger hvor det synes å være en økt risiko ved bruk av A+K. Bivirkninger hos barn tilsvarer det som er observert hos voksne (2).

Det er noen få, eldre publikasjoner som har prøvd å finne en forskjell i bivirkningsprofil mellom A+K og A. To av studiene bruker data fra spontanrapportering av bivirkninger, fra henholdsvis Spania og seks regioner i Italia (3, 4). Det er viktig å være klar over at grunnet stor grad av underrapportering, kan ikke data fra spontanregistrering av mistenkte legemiddelbivirkninger brukes til å vurdere frekvens av bivirkningen. Opplysninger om bruk av andre legemidler eller forhold som kan innvirke på sykdoms- og bivirkningsbildet kan også være mangelfull i dette materialet. Derfor kan man heller ikke bruke dataene til å dokumentere en sikker sammenheng mellom de aktuelle legemidlene og bivirkningene, eller fravær av en slik sammenheng (5).

Forfatterne av den italienske studien på bivirkningsdata har også skrevet en oppsummeringsartikkel om bivirkningsprofilen til A+K og A (6), hvor de refererer til de to ovenstående artiklene for å dokumentere observerte forskjeller. De viser i tillegg til en eldre artikkel hvor fokuset av studien er på effekt av A+K (7). Fokuset til forfatterne av oppsummeringsartikkelen synes å være uhensiktsmessig antibiotika-forskrivning i Italia og risiko for økt antibiotika-resistens (6).

Det er i tillegg publisert to studier som har assosiert behandling med A+K med leversvikt (8, 9). Leversvikt er en kjent, men svært sjelden, bivirkning fra behandling med A+K, og er nærmere omtalt i preparatomtalen (10). Generelt vurderes leversvikt av A+K som en idiopatisk reaksjon som sannsynligvis har en sammenheng med immunsystemet og er assosiert med klavulansyre (6, 9).

Forekomst av Steven-Johnson syndrom (SJS) er en svært sjelden tilstand som nesten utelukkende er legemiddelindusert (11). Mer enn 100 forskjellige legemidler er beskrevet å kunne utløse tilstanden, men antibiotika er ikke blant de hyppigst assosierte (11). Det er ikke påvist noe doseavhengig sammenheng mellom forekomst av SJS og behandling med A+K eller A.

Preparat med A+K ble først tilgjengeliggjort på markedet i forholdet 2:1 mellom amoksicillin og klavulansyre. Senere tilkom preparat med forholdet 4:1 amoksicillin/klavulansyre og sist tilkom preparat med forholdet 7:1 amoksicillin/klavulansyre (12). Mikstur med amoksicillin+klavulansyre til barn i Norge har forholdet 7:1 og har dermed mindre mengde klavulansyre enn tidligere markedsførte preparat. Siden samtlige av disse formuleringene har eksistert side om side over flere tiår (også som formuleringer til barn), kompliserer dette tolkningen av bivirkningsdata relativt til dose. Dette fordi dosen klavulansyre, eller doseforholdet amoksicillin/klavulansyre, sjelden oppgis. Nasjonalt kompetansenettverk for legemidler til barn har presisert at Augmentin-mikstur bør doseres tre ganger i døgnet for alle indikasjoner (13).

OPPSUMMERING
Det er utfordrende å identifisere sjeldne bivirkningsreaksjoner som skyldes klavulansyre, ettersom virkestoffet kun brukes i kombinasjon med antibiotika for å motvirke antibiotikaresistens. Mikstur med amoksicillin+klavulansyre til barn i Norge har mindre mengde klavulansyre enn tidligere markedsførte preparat. Nasjonalt kompetansenettverk for legemidler til barn har presisert at Augmentin-mikstur bør doseres tre ganger i døgnet for alle indikasjoner.

Referenser:
  1. RELIS database 2015; spm.nr. 167, LUPP. (www.svelic.se)
  2. Snow EK, editor. Amoxicillin and Clavulanate Potassium. The AHFS Drug Information (online). https://www.medicinescomplete.com/ (21. september 2021).
  3. Martinez-Mir I, Ferrer JM et al. Are the adverse drug reactions of amoxycillin and amoxycillin-clavulanic acid similar? Pharmacoepidemiol Drug Saf 1996;5(4):247-54. doi: 10.1002/(SICI)1099-1557(199607)5:4<247::AID-PDS220>3.0.CO;2-I.
  4. Salvo F, Polimeni G et al. Adverse drug reactions related to amoxicillin alone and in association with clavulanic acid: data from spontaneous reporting in Italy. J Antimicrob Chemother 2007;60(1):121-6. doi: 10.1093/jac/dkm111.
  5. Uppsala Monitoring Centre (UMC). Caveat document. https://www.who-umc.org/media/164610/umc_caveat.pdf (Publisert 20. November 2018).
  6. Salvo F, De Sarro A et al. Amoxicillin and amoxicillin plus clavulanate: a safety review. Expert Opin Drug Saf 2009;8(1):111-8. doi: 10.1517/14740330802527984.
  7. Neu HC, Wilson AP et al. Amoxycillin/clavulanic acid: a review of its efficacy in over 38,500 patients from 1979 to 1992. J Chemother 1993;5(2):67-93. doi: 10.1080/1120009x.1993.11739213.
  8. García Rodríguez LA, Stricker BH et al. Risk of acute liver injury associated with the combination of amoxicillin and clavulanic acid. Arch Intern Med 1996;156(12):1327-32. doi: 10.1001/archinte.1996.00440110099013.
  9. de Abajo FJ, Montero D et al. Acute and clinically relevant drug-induced liver injury: a population based case-control study. Br J Clin Pharmacol 2004;58(1):71-80. doi: 10.1111/j.1365-2125.2004.02133.x.
  10. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Augmentin mikstur. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 6. august 2020).
  11. Norsk elektronisk legehåndbok. Stevens-Johnson syndrom og toksisk epidermal nekrolyse. https://legehandboka.no/ (Sist revidert: 19. mars 2019).
  12. RELIS database 2019; spm.nr. 13326, RELIS Vest. (www.relis.no)
  13. Nasjonalt kompetansenettverk for legemidler til barn. Dosering av Augmentin mikstur. https://www.legemidlertilbarn.no/nyheter/Sider/2019/Dosering-av-Augmentin-mikstur.aspx (Publisert: 25 september 2019).