Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


MTHFR-mutasjon og klinisk betydning



Fråga: Spørsmålet gjelder en yngre kvinnelig pasient som opplyser å ha MTHFR-mutasjon, som skulle tilsi at hun ikke tåler behandling med hormonelle prevensjonsmidler, herunder hormonspiral. Pasienten mener videre å vite at det skulle medføre leverpåvirkning blant annet. I tillegg skulle det også gi problemer med generell anestesi. Jeg finner lite eller intet om dette i litteratur. Er det noen kjente sammenhenger, som man vet om og kan gi råd ut ifra? Spørsmål fra en sykehuslege.

Svar: OPPSUMMERING
Det er i det gitte tilfellet ikke kjent hva som var bakgrunnen for at en analyse av MTHFR-genotype ble utført, eller hvilken mutasjon den aktuelle pasienten har. Flere polymorfismer av MHTFR er kjent. Genvarianten MTHFR c.665C>T er den som anses som den viktigste med hensyn til påvirkning av plasmakonsentrasjon av homocystein. Denne varianten gir en aminosyreendring som resulterer i termolabilt MTHFR-enzym og redusert enzymaktivitet, noe som kan føre til forhøyede konsentrasjoner av homocystein i plasma, særlig ved lave konsentrasjoner av folat.

MTHFR-mutasjon utgjør generelt ikke noen kontraindikasjon for verken bruk av hormonelle prevensjonsmidler, inkludert hormonspiral, eller anestesi. Bruk av lystgass er sett å føre til forbigående økte serumkonsentrasjoner av homocystein, men kan motvirkes ved tilskudd av B12 og folat før og etter operasjon. I slik tilfellet anbefales også å undersøke pasientens vitamin B12 status og korrigere en eventuell mangel.

Oppsummert vil MTHFR-mutasjon oftest ha liten klinisk betydning for pasienten, spesielt dersom pasienten har konsentrasjoner av folat og B12, samt homocystein og metylmalonsyre, innenfor referanseområdene. Under følger en mer detaljert beskrivelse av bakgrunnen.

BAKGRUNN
MTHFR-mutasjoner og generell klinisk betydning
MTHFR står for metylentetrahydrofolat reduktase, og er et enzym som spiller en viktig rolle i metabolismen av folat og homocystein-homeostasen (1). MTHFR-enzymet katalyserer omdanning av 5,10-metylenetetrahydrofolat to 5-methyltetrahydrofolate, et kosubstrat for remetylering av homocystein til aminosyren metionin (1).

Flere polymorfismer for MTHFR er identifisert (1). De best karakteriserte MTHFR-genvariantene er c.665C>T (tidligere kjent som c.677C>T) og c.1286A>C (tidligere kjent som c.1298A>C) (1). MTHFR c.665C>T gir en aminosyreendring som resulterer i termolabilt enzym og redusert enzymaktivitet. MTHFR c.1286A>C gir en aminosyreendring som er assosiert med noe redusert enzymaktivitet, men som antas å være mildere enn den forårsaket av c.665C>T (1, 2).

Når det gjelder klinisk betydning av MTHFR-genvariater, så nevnes det i Oslo universitetssykehus (OUS) sin brukerhåndbok i medisinsk biokjemi at MTHFR-genvarianter som gir redusert MTHFR-enzymaktivitet kan føre til forhøyede konsentrasjoner av homocystein i plasma, særlig ved lave konsentrasjoner av folat (1). Høye konsentrasjoner av homocystein har vært assosiert med økt risiko for ulike sykdommer (for eksempel hjerte-/karsykdom). MTHFR-genvarianter og MTHFR-enzymaktiviteten har også blitt rapportert å kunne påvirke effekten eller toksisiteten av cytostatika som blant annet metotreksat, syklofosfamid, fluoropyrimidiner og platinaforbindelser. Betydning med hensyn til anestesi eller prevensjon er ikke omtalt i denne kilden.

Det påpekes for øvrig også at klinisk betydning av MTHFR-genotype i tillegg avhenger av andre faktorer som påvirker konsentrasjon av homocystein som f.eks.: Livsstil, kosthold og vitamininntak, røyking, alkohol, sykdommer, maligne tilstander, hypotyreose, reumatoid artritt og nyresykdommer, legemidler, alder og graviditet (1).

I en retningslinje for praksis fra American college of medical genetics and genomics (ACMG) angis det at det er økende grad av evidens for at MTHFR-testing har minimal klinisk nytteverdi ved utredning av trombofili, og at slik testing ikke bør inngå rutinemessig ved evaluering av trombofiliutredning (2). Dette er også i tråd med anbefalinger gitt i enkelte andre kilder (3, 4).

Ifølge OUS sin brukerhåndbok er indikasjon for analyse av MTHFR-mutasjon utredning av arvelig hyperhomocysteinemi ved høye homocystein-konsentrasjoner i plasma og behandling med cytostatika som for eksempel metotreksat, fluoropyrimidiner og platinaforbindelser (1).

MTHFR-mutasjon og anestesi
Med hensyn til anestesi, er det kun bruk av lystgass som er funnet problematisert hos pasienter med MTHFR-mutasjon (5, 6). Det er funnet to artikler som angir at bruk av lystgass hos pasienter med nedsatt aktivitet av MTHFR kan føre til økte nivå av homocystein (5, 6). Både vitamin B12 og folat er helt nødvendige for den enzymatiske omsetningen av homocystein til metionin. Lystgass oksiderer vitamin B12, som fører til hemming av den enzymatiske omsetningen av homocystein (6).

Folat alene kan ikke kompensere for dette, og går tapt for denne reaksjonen. Mutasjoner i MTHFR kan i seg selv gi mangel på folat. Slik vil en mutasjon i MTHF og eksponering for lystgass som oksiderer vitamin B12 kunne trekke i samme retning og forårsake intracellulær folatmangel. Folatmangel diagnostiseres via analyse av homocystein i tillegg til serum folat (7). Hos pasienter med nedsatt aktivitet av MTHFR og som preoperativt har forhøyet plasmakonsentrasjon av homocystein, anbefales å gi tilskudd av B12 og folat i en tid forut for at pasienten eksponeres for lystgass for å normalisere de biokjemiske parametrene som indikerer folatmangel (7). Andre anestesi-midler ser ikke ut til å ha samme betydning hos disse pasientene (5).

MTHFR-mutasjon og bruk av p-piller
Vi ser at det på enkelte nettsider frarådes bruk av p-piller ved MTHFR-mutasjon, hvor det vises til økt risiko for blodpropp og slag, eller at bruk av p-piller kan gi reduserte folatkonsentrasjoner hos kvinnen (8, 9). Ifølge den ene nettsiden trekkes sistnevnte årsak spesielt frem som grunnlag til bekymring hos kvinner som slutter på p-pillene for å bli gravide (8). Begge de refererte nettsidene driftes imidlertid av alternative behandlere, og har til felles at de fremstår mindre vitenskapelig fundert.

Vi har imidlertid ikke funnet noe i vitenskapelig litteratur som understøtter at pasienter med MTHFR-mutasjoner ikke tåler hormonelle prevensjonsmidler. Ifølge den nevnte retningslinjen for praksis fra ACMG angis det at MTHFR-mutasjon ikke utgjør en kontraindikasjon for bruk av p-piller (2). Det finnes riktignok noen eldre studier som har funnet at bruk av p-piller i seg selv reduserer serum folat, men disse studiene ble gjort da hormoninnholdet var mye høyere sammenlignet med mer moderne p-piller (9). Samlet dokumentasjon per i dag, støtter ikke opp under at bruk av moderne p-piller negativt påvirker folatstatus generelt (10). Samtidig vil en kvinne som er bærer av en mutasjon i MTHFR allerede ha en disponerende faktor for folatmangel, som muligens vil kunne forsterkes av p-piller (7). Dersom det foreligger biokjemiske tegn på folatmangel er det nødvendig å gi tilskudd av folat (7).

Referenser:
  1. Brukerhåndbok i medisinsk biokjemi OUS. MTHFR (Metylentetrahydrofolat reduktase). https://ous.labfag.no/index.php?action=showtopic&;book=ousbiokjemi&topic=LWiRuDbH. Publisert: 18. mai 2021.
  2. Hickey SE, Curry CJ et al. ACMG Practice Guideline: lack of evidence for MTHFR polymorphism testing. Genet Med 2013; 15(2): 153–156
  3. Long S, Goldblatt J. MTHFR genetic testing: Controversy and clinical implications. Aust Fam Physician 2016; 45(4): 237-40.
  4. Coppens M. Contraception in Women With Hereditary Thrombophilic Defects. Clin Adv Hematol Oncol 2015; 13(9): 566-8.
  5. Orhon ZN, Koltka EN et al. Methylene Tetrahydrofolate Reductase Deficiency: the Hidden Risk in Paediatric Anaesthesia. Turk J Anaesthesiol Reanim. 2017; 45(5): 277–81.
  6. Nagele P, Zeugswetter B et al. Influence of methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphisms on homocysteine concentrations after nitrous oxide anesthesia. Anesthesiology 2008; 109(1): 36-43.
  7. Overlege. Klinisk farmakologi, Haukeland universitetssjukehus, pers.medd. 14. desember 2021.
  8. MTHFR Mutation? Oral Contraceptives Not Recommended. https://mthfr.net/mthfr-mutation-oral-contraceptives-not-recommended/2012/03/16/ (Lest: 13. desember 2021)
  9. I have an MTHFR mutation: what do I do now? https://doctordoni.com/2017/08/i-have-an-mthfr-mutation/ (Lest: 13. desember 2021)
  10. Wilson SMC, Bivins BN et al. Oral contraceptive use: impact on folate, vitamin B6, and vitamin B12 status. Nutr Rev 2011; 69(10): 572-83.