Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Åtvaring om borinnhald ved bruk av kloramfenikol augedropar til barn <2 år



Fråga: Under varsemdsreglar på kloramfenikol augedropar som eindose (Kloramfenikol Minims) er det oppgjeve at ein ikkje skal bruke dette til barn under 2 år grunna at det innheld bor (boraks og borsyre), som kan påverke fertiliteten til barnet i framtida (1a). Legen finn ikkje dette nemnt i andre Felleskatalogtekstar for kloramfenikol. Korleis skal ein forholde seg til dette?

Sammanfattning: Europeiske legemiddelmyndigheiter har fastsett tryggleiksgrenser for dagleg eksponering av bor for ulike aldersgrupper. Tryggleiksgrensene er basert på toksikologi-studiar på dyr, og reknast som konservative av andre fagmiljø. Reell eksponering for bor ved bruk av slike augedråper er truleg godt under tryggleiksgrensene som er satt, og vi vurderer at kloramfenikol augedråpar i eindose (Kloramfenikol Minims) kan nyttast til barn <2 år, dersom det er indikasjon og dette vurderast som det mest føremålstenlege preparatet.

Svar: Etter ein gjennomgang av toksikologi-studiar av borforbindelsar i ulike dyr, vart det funne at toksisitet på testiklar ho hann-dyr, med påfølgjande redusert fertilitet, samt redusert eggløysing hos ho-dyr, oppsto ved lågare dosar enn dei som trengs for å gjere skade på andre organ (2, 3).

På bakgrunn av dette, fastsette det europeiske legemiddelkontoret (EMA) i 2017 eigne tryggleikgrenser for dagleg eksponering av bor for ulike aldersgrupper, og tilrådde at produktinformasjonen til preparat med innhald over dei fastsette grensene skulle merkast særskilt, uavhengig av administrasjonsrute. For barn under 2 år, er grensa sett til 1 mg bor dagleg, noko som tilsvarar 5,7 mg borsyre og 8,8 mg boraks (3).

Borforbindelsar, som borsyre og boraks, nyttast som hjelpestoff i enkelte legemiddel, grunna at dei har antimikrobielle eigenskapar og buffereigenskapar (2). Av kloramfenikol-preparat på den norske marknaden, inneheld alle augedropane borsyre og/eller boraks, medan augesalvene ikkje gjer det (1a-f). Det er likevel berre Kloramfenikol Minims som oppgjev spesifikt mengdeinnhald av borsyre/boraks (15 mg/ml, tilsvarar mellom 1,7-2,6 mg/ml bor), og er merka med varsemdsregelen om å unngå bruk til barn under 2 år (1a). Det er ikkje kjend for oss om dei andre typane kloramfenikol augedropar inneheld bor i ein slik mengde at merking ikkje er påkrevd.

I etterkant av EMA sin gjennomgang, har både den britiske foreininga for augelegar og det britiske legemiddelverket (MHRA) gjennomgått datagrunnlaget og vurdert nytte-risiko-balansen. Begge fagmiljøa vurderer at kloramfenikol likevel kan brukast til barn under 2 år, når det er indikasjon. Dei trekk blant anna fram følgjande punkt for å støtte vurderinga (4, 5):

  • Kloramfenikol augedråpar har blitt bruk til barn i alle aldre i fleire år, utan at det har vore dokumentert negativ effekt på fertilitet hos menneske.
  • Kloramfenikol augesalve kan ikkje alltid erstatte kloramfenikol augedropar og avhengig av type infeksjon, finst det heller ikkje alltid ein passande erstatning med innhald av annan type antibiotika, som er fri for bor. Samstundes er det ein bekymring for at dette kan medføre unødvendig bruk av meir resistensdrivande antibiotika.
  • For dei preparata der innhaldet av bor er oppgjeve i produktinformasjonen, er mengda under 3 mg/ml. Det maksimale volumet som kan takast opp i konjunktivalsekken til barn <2 år er 10-20 μL, og tilrådd doseringsregime er 1 dråpe i eitt eller begge auge inntil fire gonger dagleg, i eit kort tidsintervall. Dette medfører at dagleg eksponering vil vere langt under 1 mg, sjølv om ein antar 100 % absorpsjon.
  • Tryggleiksgrensene frå studiane og volumet som legg grunnlaget for utrekningane til EMA, gjer at eksponeringsgrensene som er sett reknast for å vere konservative.
På bakgrunn av den nye gjennomgangen, har MHRA nyleg bestemt at varsemdsregelen skal fjernast frå den engelske produktinformasjonen (6). Vi er ikkje kjend med om Legemiddelverket har gjort eller er i ferd med å gjere tilsvarande vurderingar.

For øvrig er det gjort feltstudiar på bor-eksponering hos menneske som bur og arbeider i bor-rike område i verda. Ein nyleg oppsummeringsartikkel har sett på om høg eksponering for bor (B) gjev blodverdiar tilsvarande dei som er vist å gje skadelege effektar i dyrestudiar. Forskarane oppsummerer resultata slik (7):

"Human B exposures, even in the highest exposed cohorts, are too low to reach the blood (and target tissue) concentrations, which would be required to exert toxic effects on reproduction. (...) Basically, concentrations of B within the body that exert reproductive toxicity in humans are not reached under the conditions of human normal handling and use, including conditions of extreme occupational exposures."

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Kloramfenikol Minims Bausch Health øyedråper, oppløsning i endosebeholdere (Sist oppdatert: 2. desember 2020), b) Kloramfenikol Santen øyedråper, oppløsning i endosebeholdere (Sist oppdatert: 7. mai 2020), c) Kloramfenikol Santen øyedråper, oppløsning (Sist oppdatert: 19. november 2020), d) Kloramfenikol Takeda øyedråper, oppløsning (Sist oppdatert: 2. april 2019), e) Kloramfenikol Santen øyesalve (Sist oppdatert: 25. juni 2020), f) Kloramfenikol Takeda øyesalve (Sist oppdatert: 2. april 2019). https://www.legemiddelsok.no/
  2. European Medicines Agency (EMA). Boric acid and borate used as excipients (EMA/CHMP/765436/2012). https://www.ema.europa.eu/ (Sist oppdatert: 9. oktober 2017).
  3. European Medicines Agency (EMA). Questions and answers on boric acid and borates used as excipients in medicinal products for human use (EMA/CHMP/619104/2013). https://www.ema.europa.eu/ (Sist oppdatert: 9. oktober 2017).
  4. The Royal College of Ophthamologists, UK. Safety Alert: Boron additives in Chloramphenicol drops; should ophthalmologists be concerned? https://www.rcophth.ac.uk/ (Publisert: 22. april 2021).
  5. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA), UK. Chloramphenicol eye drops containing borax and boric acid buffers: review of the use in children under 2 years. https://www.gov.uk/ (Publisert: 19. januar 2022).
  6. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA), UK. Chloramphenicol eye drops containing borax or boric acid buffers: use in children younger than 2 years. Drug Safety Update volume 14, issue 12: July 2021: 1. https://www.gov.uk/ (Publisert: 7. juli 2021).
  7. Bolt HM, Başaran N et al. Effects of boron compounds on human reproduction. Arch Toxicol 2020; 94(3): 717-24.