Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Balanitt ved bruk av dapagliflozin og risiko for Fourniers gangren



Fråga: Ein pasient i 50-åra som bruker dapagliflozin (Forxiga) mot hjartesvikt får stadig tilbakevendande utslett på glans på penis/balanitt. Utslettet har latt seg behandle med klotrimazol (Canesten), men kjem stadig tilbake. Lege er redd for at utslettet skal utvikle seg til Fourniers gangren, og lurer på ved kva symptom ein bør vurdere å seponere behandlinga? Når går grensa for at det er stor sannsynlegheit for at pasienten kan utvikle Fourniers gangren? Kan RELIS gjere eit litteratursøk på dette? Spørsmål frå kardiolog.

Svar: OPPSUMMERING Fourniers gangren (FG) er ein svært sjeldan tilstand, som kan ha ulike årsaker og forløp. FG etter bruk av SGLT2-hemmarar er i hovudsak rapportert og studert hos pasientar med diabetes, som er ein av dei viktigaste risikofaktorane for tilstanden. Dei fleste andre predisponerande komorbiditetar for FG er også vanlege sjukdomar, og kvifor FG utviklast hos ein svært liten andel av pasientar med desse komorbiditetane er ukjend. Vi har ikkje funne litteratur som omtalar FG hos pasientar som bruker SGLT2-hemmarar for hjartesvikt.

Det er ikkje mogleg å gje konkrete råd for når det er stor sannsynlegheit for at pasienten kan utvikle FG. Ved samtidige kliniske symptom som uforholdsmessig sterke smerter eller hevelse i genital- eller perinealområdet, eller systemiske symptom som feber og nedsett allmenntilstand, bør pasienten kontakte lege og seponering av SGLT2-hemmar vurderast. SGLT2-hemmar skal seponerast dersom lege mistenkjer FG. Ein må anta at det er sjeldan balanitt årsaka av SGLT2-hemmarar utviklar seg til FG.

Under vil vi utdjupe meir om ulike risikofaktorar for FG, kva symptom pasient og helsepersonell bør vere merksam på, og råd for når ein bør seponere SGLT2-hemmarar med tanke på FG.

Fourniers gangren og balanitt
Fourniers gangren (FG) er ein nekrotiserande blautvevsinfeksjon (fasciitt) i områda rundt eller mellom kjønnsorgan og endetarm (eksterne genitalia, perineum og perianalregionen), som er potensielt livstrugande. FG oppstår ved at bakteriar kjem inn i kroppen (bakteriemi) og medfører inflammasjon og skade av blodårer, med påfølgjande trombose, iskemi og øydelegging av omkringliggjande vev (1-4). FG ein svært sjeldan tilstand, som kan oppstå av ulike årsaker og arte seg ulikt frå pasient til pasient, både kva gjeld symptombiletet og kor raskt tilstanden utviklast (2-4).

Balanitt er ein kjend og vanleg biverknad av Forxiga, som oppstår hos ≥2 % av pasientane, medan Fourniers gangren (FG) er ein svært sjeldan biverknad av SGLT2-hemmarar (oppstår hos <1/10 000 pasientar), som det har tilkome informasjon om etter marknadsføring (6). Ifølgje ein gjennomgang av 55 spontanrapportar på FG etter bruk av SGLT2-hemmarar, var det berre eit kasus som nemnte residiverande (sjølvbehandla) genital soppinfeksjon som potensiell predisponerande faktor til FG (5).

Risikofaktorar for Fourniers gangren
FG etter bruk av SGLT2-hemmarar er i hovudsak rapportert og studert hos pasientar med diabetes, og det spekulerast i om risikoen har direkte samanheng med diabetes-sjukdomen (4, 5). Sjølv om det er mogleg at bruk av SGLT2-hemmarar kan bidra til risikoen for utvikling av FG, er diabetes i seg sjølv ein av dei viktigaste predisponerande faktorane for FG. Tilstanden er sjeldan også hos pasientar med diabetes (2-4).

Foreløpig har ein ikkje påvist ein statistisk signifikant risikoauke for FG hos pasientar med diabetes som brukar SGLT2-hemmarar samanlikna med andre typar antidiabetika (7). Risikoen for utvikling av FG synast å vere høgare for pasientar med ukontrollert diabetes som brukar SGLT2-hemmarar, samanlikna med pasientar med god glykemisk kontroll (HbA1c) (4). Grad av glykemisk kontroll (HbA1c) er også direkte relatert til prognosen (3).

Forutan diabetes, er andre komorbiditetar assosiert med utvikling av FG: kronisk alkoholmisbruk, alvorleg overvekt, røyking, hypertensjon, vaskulær sjukdom, nyresvikt, leversvikt, tilstandar der immunfunksjonen er redusert (blant anna infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), malignitet, inflammatorisk tarmsjukdom og psoriasis) (2-4). Menn synast å ha høgare risiko enn kvinner, men tilstanden er rapportert for begge kjønn etter bruk av SGLT2-hemmarar (1).

Mange av dei predisponerande komorbiditetane for FG er altså vanlege sjukdomar, og kvifor FG utviklast hos ein svært liten andel av pasientar med desse komorbiditetane er ukjend (5).

Vi har ikkje funne litteratur som spesifikt omtalar FG etter bruk av SGLT2-hemmarar hos pasientar med hjartesvikt.

Patofysiologi for Fourniers gangren
Infeksjonen som leiar til FG er oftast polymikrobiell, og består gjerne av bakteriar eller andre mikrobar (i somme tilfelle også Candida albicans), som finst i normalfloraen i genitale, perineale og perianale området. Hos pasientar med kompromittert cellulær immunitet, kan desse mikroorganismane bli virulente med påfølgjande infeksjon. Invasjon av vev og vidareutvikling til FG kan skje på fleire måtar, til dømes sekundært til lokalt traume, urinvegsinfeksjon, genital piercing eller kirurgi i genitalregionen. Virulensen kan forsterkast av synergistisk mikrobiell produksjon av toksin og enzym, som bidreg til øydelegging av vev og vidare spreiing av infeksjonen (2-5).

Klinisk bilete
Sjølv om Fourniers gangren ofte skildrast som ein tilstand som oppstår akutt, framgår det av litteraturen at tilstanden gjerne utviklast over fleire dagar. Hudforandringar er ofte lite uttalt i tidleg sjukdomsfase. Innleiingsvis oppstår symptom som smerte og kløe i perineum og genitalia, som gradvis tiltar. Smertene er gjerne uforholdsmessig sterke sett opp mot lokale funn, og trekkast fram som ein sterk klinisk indikator (2, 4, 8, 9).

Kutane manifestasjonar, som hevelse og erytem, med eller utan subkutane krepitasjonar, blir synlege først seinare i sjukdomsforløpet, medan prodromale systemiske symptom, som feber og letargi, kan vere tilstades 2-7 dagar i forkant av kutane symptom. Somme pasientar rapporterer likevel hevelse i skrotum som det første symptomet (2, 4, 8 ,9).

Råd for seponering
I preparatomtalen til Forxiga understrekast det at ein skal vere merksam på at anten urogenital infeksjon eller perineal abscess kan innleie nekrotiserande fasciitt. Vidare oppgjevast det at pasientar bør oppsøke lege dersom dei opplev ein kombinasjon av symptom som smerte, ømheit, erytem eller hevelse i genital- eller perinealområdet, med feber eller uvelheit/dårleg allmenntilstand (malaise). Dersom ein mistenkjer Fourniers gangren, skal Forxiga seponerast og behandling igangsetjast (6).

Dei fleste genitale infeksjonar indusert av SGLT2-hemmarar som skuldast sopp, inkludert balanitt, er av mild til moderat alvorsgrad og responderer på topikal antimykotisk behandling eller ein enkeltdose flukonazol. Slike infeksjonar åleine nødvendiggjer ikkje seponering (10), men det kan vere viktig å vere klar over at pasientar kan autoseponere behandlinga som følgje av slike plager.

Kliniske undersøkingar er grunnpilaren i diagnostiseringa av FG. Fleire av oppsummeringsartiklane nemner likevel ulike algoritmer som er utvikla for å gjere det lettare å kjenne att sjukdommen eller skilje den frå andre blautvevsinfeksjonar, slik at tidleg intervensjon kan gjerast (2-4). Laboratory Risk Indicator for Necrotising Fasciitis (LRINEC) nemnast fleire stader, men denne baserer seg i hovudsak på laboratorieparametre, vi er ikkje kjend med om denne nyttast i norsk praksis.

Referenser:
  1. Fleiner HF, Roland PDH. Alvorlige bivirkninger av SGLT2-hemmere. Norsk Farmaceutisk Tidsskrift 2019; 9: 32-3.
  2. Singh A, Ahmed K et al. Fournier's gangrene. A clinical review. Arch Ital Urol Androl 2016; 88(3): 157-64.
  3. Chernyadyev SA, Ufimtseva MA et al. Fournier's gangrene: Literature review and clinical cases. Urol Int 2018; 101(1): 91-7.
  4. Chowdhury T, Gousy N et al. Fournier's gangrene: A coexistence or consanguinity of SGLT-2 inhibitor therapy. Cureus 2022; 14(8): e27773.
  5. Bersoff-Matcha SJ, Chamberlain C et al. Fournier gangrene associated with Sodium-Glucose Cotransporter-2 inhibitors: A review of spontaneous postmarketing cases. Ann Intern Med 2019; 170(11): 764-9.
  6. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Forxiga. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 22. august 2022).
  7. Wang T, Patel SM et al. SGLT2 inhibitors and the risk of hospitalization for Fournier's gangrene: A nested case-control study. Diabetes Ther 2020; 11(3): 711-23.
  8. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Nekrotiserende fasciitt. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 7. april 2022).
  9. Singh A, Oakley A. Forunier gangrene. DermNet, New Zealand. https://dermnetnz.org/topics/fournier-gangrene (Sist oppdatert: Mars 2022).
  10. Milder TY, Stocker SL et al. Potential safety issues with use of Sodium-Glucose Cotransporter 2 inhibitors, particularly in people with type 2 diabetes and chronic kidney disease. Drug Saf 2020; 43(12): 1211-21.