Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Primidon og interaksjoner



Fråga: Sykehuslege har en pasient med KOLS, hypertensjon, atrieflimmer, hjertesvikt, og epilepsi. Bruker bl.a. dabigatran, atorvastatin, og valproat. Han plages veldig med tremor, som er vurdert som essensiell tremor. Han er startet opp på primidon som mikstur og har veldig god effekt allerede på 2 ml (50 mg).

Problemet er at det dukker opp flere potensielle interaksjoner. Med blant annet redusert effekt av dabigatran og statin. Det ser ut til at disse er basert på data fra rifampicin. Hvor overførbart er det til primidon og er effekten doseavhengig? Er det noen god måte å kontrollere i hvilken grad effekten påvirkes? Og vil doseøkning av DOAK ha noe for seg. Det ser ut til å gjelde alle DOAK og skifte av antikoagulasjon har vel neppe noe for seg?

Svar: Primidon er et barbiturat som metaboliseres delvis til fenobarbital (aktiv metabolitt) som gir årsak til primidons interaksjoner (1). Fenobarbital induserer en rekke legemiddelinduserende enzym inkludert CYP1A2 (svak), CYP2A6 (svak), CYP2B6 (svak), CYP2C9 svak, og CYP3A4 (sterk), i tillegg til UGT1A1 (involvert i glukuronidering). Påvirkning av CYP-450 gir opphav til potensielle farmakokinetiske interaksjoner med warfarin (CYP2C19 og CYP3A4), apiksaban (CYP3A4) og rivaroksaban (CYP3A4) (2).

Dabigatran og edoksaban er substrat for Pgp-legemiddeltransportører i tarm (og nyrer), og primidon (via fenobarbital) induserer Pgp. Dette bidrar til lavere konsentrasjoner av aktivt dabigatran systemisk, og dermed risiko for trombose (3). Dabigatran har ingen interaksjoner via CYP-enzymer, men er svært sensitiv for modulering av Pgp. Legemiddelet blir ofte brukt som en probe for å vurdere om andre legemidler påvirker Pgp (3).

Det er stor usikkerhet knyttet til et terapeutisk område for dabigatran, og i Farmakologiportalen er det ikke oppført noen laboratorier som lengre analyserer legemiddelet (4). Analyse ble tidligere utført ved bl.a. St. Olav og Fürst. Absolutt biotilgjengelighet for dabigatran er kun ca. 6,5%, og legemiddelet er dermed utsatt for interaksjoner som kan endre biotilgjengelighet relativt mye. Pgp-induksjon kan gi en signifikant reduksjon i dabigatran eksponering, og anbefales ikke. Effekten av en interaksjon vil i tillegg kunne vedvare i flere uker pga induksjon (5).

Pasienten har brukt en lav dose primidon, men gitt at dabigatran er såpass følsom for interaksjoner er det vanskelig å foreslå en «trygg» dose av primidon eller en «trygg» doseøkning av dabigatran. Monitorering av serumkonsentrasjon av legemiddelet er ikke rutinemessig tilgjengelig, og relasjon mellom konsentrasjon og risiko for tromboemboli er usikker (4). Med bakgrunn i ovenstående, og som nevnt av spørsmålsstiller, er det vanskelig å finne et godt alternativt antikoagulasjonsmiddel, ettersom primidon også interagerer med andre DOAK, samt warfarin. Det er mulig å vurdere et annet førstevalg for essensiell tremor som f.eks. betablokker på tross av KOLS (6). Minner om at valproat er det antiepileptika som hyppigst gir tremor som bivirkning (7). Tremor indusert av valproat kan være vanskelig å skille fra essensiell tremor, og har i likhet med denne symmetrisk utbredelse i overekstremiteter, og påvirkes av positur/bevegelse. Essensiell tremor forverres over tid, mens tremor ved valproat raskt når et platå (8). Betablokkere er ofte ansett som førstevalget/blant de vanligst brukte legemidlene ved behov for medikamentell behandling mot valproat-indusert tremor (9).

Referenser:
  1. RELIS database 2022; spm.nr. 9114, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
  2. Caviness LA, Wassell KM et al. Acute elevation of liver function test values following concomitant administration of dabigatran and primidone. Am J Health-Syst Pharm. 2022; 79: 1250-1254.
  3. Mar PL, Gopinathannair R et al. Drug Interactions Affecting Oral Anticoagulant Use. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2022; 15: e007956.
  4. Farmakologiportalen. https://www.farmakologiportalen.no/. Besøkt 28. november 2022.
  5. Dabigatran Drug Interaction Potential. https://depts.washington.edu/anticoag/home/content/dabigatran-drug-interaction-potential. Besøkt 28. november 2022.
  6. RELIS database 2021; spm.nr. 8842, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
  7. Zhang CQ, He BM et al. Risk of Valproic Acid-Related Tremor: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Neurol. 2020; 11: 576579.
  8. Alonso-Juarez M, Baizabal-Carvallo JF. Distinguishing features between valproate-induced tremor and essential tremor. Acta Neurol Scand 2018; 138(2): 177-181.
  9. Canning JE, Burton S et al. Lithium and valproate-induced tremors. Mental Health Clinician 2012; 1(7): 174–176.