Frågedatum: 2023-06-02

RELIS database 2023; id.nr. 16045, RELIS Vest

Bruk av lamotrigin i svangerskap og dosering av folsyre hos kvinne med epilepsi

Fråga: En kvinne i 20-årene med generalisert epilepsi planlegger graviditet. Hun har brukt lamotrigin (Lamictal) i 10 år, og har økt dosering til 575 mg daglig grunnet anfall. Nå har hun omtrent ett anfall per år. Hun bruker 0,4 mg (400 mcg) folsyre daglig på nåværende tidspunkt. Er det bedre å bytte til et annet legemiddel, eller redusere dosen av lamotrigin og kombinere med et annet legemiddel? Har man funnet økt risiko for fosteret ved bruk av lamotrigin i høye doser? Bør pasienten stå på høydose folsyre? Spørsmål fra lege.

Svar: OPPSUMMERING:

Vi er av den oppfatning at det generelt ikke fremstår bedre å bytte til et annet legemiddel eller redusere dose og legge til et nytt legemiddel, ved bruk av lamotrigin (Lamictal). Monoterapi bør generelt tilstrebes, og lamotrigin er blant foretrukne antiepileptika til bruk i graviditet for kvinner med epilepsi. Det foreligger dokumentasjon på bruk av lamotrigin fra nesten 13000 svangerskap, og hovedvekten av data tyder ikke på at bruk av lamotrigin medfører en økt risiko for medfødte misdannelser. Det anbefales at kvinner med epilepsi får prekonsepsjonell veiledning for bedre anfallskontroll og optimalisering av antiepileptisk behandling. Slik veiledning, samt rådgivning og oppfølging i svangerskap, under og etter fødsel, bør foregå i nært samarbeid mellom nevrolog, obstetriker og fastlege. Dosebehovet av lamotrigin øker gjennom svangerskapet for de fleste kvinner, og det anbefales regelmessig serumkonsentrasjonsmålinger, samt etablering av en baseline konsentrasjon i forkant av graviditeten.

Det foreligger ingen internasjonal konsensus om hvorvidt pasienter som foreskrives lamotrigin i graviditet bør bruke høyere dose av folsyre enn dosen på 0,4 mg daglig som anbefales alle kvinner som planlegger å bli gravide, hvilken dose eller hvor lenge. Ifølge Veileder i fødselshjelp foreslås 1-4 mg daglig fra avsluttet prevensjon til og med første trimester. Deretter anbefales 0,4 mg daglig ut svangerskapet, til alle kvinner som bruker antiepileptika. Den endelige beslutningen om dose bør tas i samråd med nevrolog, som også kan vurdere om det kan være hensiktsmessig å måle folatstatus ved tvil. Det er ikke nærmere angitt hvilke forutsetninger som gjelder for valg av dose =1 mg. En mer detaljert bakgrunn som danner utgangspunktet for denne oppsummeringen følger under.


BAKGRUNN:

Oppfølging av kvinner med epilepsi før og under svangerskap og fødsel
Det anbefales at kvinner med epilepsi får prekonsepsjonell veiledning hos nevrolog fra 6-12 måneder før ønsket graviditet for å bedre anfallskontroll og for å optimalisere antiepileptisk behandling. Pregravid anfallsfrihet øker sannsynlighet for anfallsfrihet i løpet av svangerskapet og under fødsel, og medikamentjusteringer bør gjøres i god tid før planlagt svangerskap. Det foreslås å ikke bråseponere antiepileptika ved bekreftet graviditet (1). Rådgivning og oppfølging for gravide kvinner med epilepsi anbefales generelt at bør foregå i nært samarbeid mellom nevrolog, obstetriker og fastlege og omfatter: prekonsepsjonell veiledning, oppfølging i svangerskapet, under fødsel og etter fødsel.

Betryggende data for bruk av lamotrigin i svangerskap
Lamotrigin (Lamictal) og levetiracetam i monoterapi er oppført som foretrukne antiepileptika i svangerskap (1-2). Det foreligger data fra et betydelig antall svangerskap (nærmere 13?000) eksponert for lamotrigin i monoterapi i graviditet. Samlet sett har lamotrigin ikke vist å medføre noen økt risiko for medfødte misdannelser, verken generelt eller for spesifikke misdannelser (3). ?I en amerikansk studie ble det riktignok sett en liten økt risiko for leppe-ganespalte (4), men dette er ikke bekreftet i andre studier, og en anerkjent kilde har konkludert med at det ikke foreligger en sikker sammenheng (3). Ved bruk av lamotrigin i monoterapi i svangerskap er det ikke anbefalt rutinemessig henvisning til vurdering for fostermedisinsk undersøkelse i Norge (1). Det foreligger heller ikke konsistente data som tyder på økt risiko for spontanabort, dødfødsel, prematuritet eller lav fødselsvekt ved eksponering til lamotrigin. Det samme gjelder for påvirkning av barnets nevrobiologiske utvikling etter fødsel (3).

Flere studier har undersøkt om det foreligger en mulig doseavhengig risiko for medfødte misdannelser, og de fleste har ikke funnet noen sammenheng mellom økende lamotrigindose og risiko for misdannelser (3, 5). Én studie fant imidlertid en økt risiko for misdannelser ved høye doser lamotrigin, der forekomsten av medfødte misdannelser var 4,3% for kvinner som brukte doser over 325 mg (6). Til sammenligning er risikoen i den generelle befolkningen oppgitt til 2-4 % (1, 7-8). En anerkjent kilde angir at det likevel trengs flere studier for å kunne konkludere med hensyn til hvorvidt det foreligger et dose-respons-forhold mellom risiko for medfødte misdannelser og bruk av lamotrigin i svangerskap (3).

Doseøkning av lamotrigin ofte nødvendig under graviditet
Adekvat anfallskontroll er spesielt viktig i svangerskapet, og det anbefales generelt å benytte laveste effektive dose av antiepileptika også under graviditet (2). De fleste gravide har imidlertid behov for å øke dosen lamotrigin utover i svangerskapet fordi utskillelsen av lamotrigin øker betydelig i løpet av graviditeten (9-10). Det varierer i stor grad fra kvinne til kvinne hvor stor endringen blir, og det er derfor vanskelig å forutsi hvor mye dosen må endres. Det anbefales derfor å ha etablert en pregravid terapeutisk serumkonsentrasjon som har gitt god anfallskontroll, og videre anbefales å måle serumkonsentrasjoner jevnlig i graviditeten, samt justere dosen etter serumkonsentrasjon, eller ved økt anfallsfrekvens. Generelt synes >35 % reduksjon i serumkonsentrasjonen av et antiepileptikum å medføre økt risiko for anfall (11). I den norske veilederen anbefales å måle serumkonsentrasjonen månedlig i svangerskapet, og det bør også foreligge en plan for dosejustering/nedtrapping etter fødsel (1).

Dosering av folsyre ved samtidig bruk av antiepileptika i svangerskap
Lav folatstatus hos mor er assosiert med nevralrørsdefekter hos foster, og folsyretilskudd i første trimester er vist å redusere denne risikoen hos kvinner i den generelle befolkningen (12). I Norge anbefales folsyretilskudd på 0,4 mg (400 mcg) daglig til kvinner som planlegger graviditet, fra minst en måned før befruktning og i svangerskapets første tre måneder (13).

Flere antiepileptika påvirker folatmetabolismen og fører til at tilgjengelig folat i kroppen blir lavere. Lamotrigin er en svak folsyreantagonist (3). Lav folatstatus hos kvinner med epilepsi er assosiert med misdannelser, men det er ikke sikkert dokumentert at folsyretilskudd hos kvinner som bruker antiepileptika reduserer risikoen for misdannelser (2). En studie fant positiv effekt på kognitiv utvikling hos barn født av kvinner som brukte folsyretilskudd i tillegg til antiepileptika før befruktning, sammenlignet med barn der mor ikke brukte folsyre tidlig i graviditet (14). I den norske MoBa-studien fant man at for kvinner som brukte antiepileptika og ikke tok tilskudd av folsyre i svangerskapet var risikoen for autistiske trekk hos barnet seks ganger høyere ved halvannet års alder og åtte ganger høyere ved tre-årsalder, sammenlignet med kvinner som brukte både antiepileptika i svangerskapet og folsyre (15).?

En nylig publisert studie fra 2022 med data fra Norge, Danmark og Sverige fant økt forekomst av barnekreft hos barn født av mødre med epilepsi som hentet ut resepter på høydose folsyre (gjennomsnittlig dose 4,3 mg) like før eller i løpet av svangerskapet, sammenlignet med barn født av mødre med epilepsi som ikke hadde hentet ut en slik resept. Absolutt risiko for kreft i førstnevnte gruppe var 1,4 % mot 0,6 % blant ueksponerte. Den samme risikoen ble ikke funnet for barn født av mødre uten epilepsi. Forfatterne påpeker at resultatene av studien bør tas med i betraktningen når man vurderer dosering av folsyre til kvinner med epilepsi som planlegger å bli gravide (16). I en kommentar fra den britiske teratologiinformasjonstjenesten, UKTIS, påpekes det at flere metodologiske svakheter i studien hindrer at man kan trekke en sikker konklusjon om hvorvidt det foreligger en slik sammenheng. Fremtidige studier bør undersøke mulige bakenforliggende mekanismer for hvorfor det ble sett økt forekomst av kreft hos disse barna, og avklare hva som er den gunstigste dosen av folsyre, balansert for risiko og fordeler ved bruk. UKTIS konkluderer med at de ikke på nåværende tidspunkt planlegger å endre anbefalingene om høydose folsyretilskudd til kvinner som bruker antiepileptika som følge av funnene fra denne studien (17).

Det foreligger ulike nasjonale og internasjonale anbefalinger for dosering av folsyre i svangerskap hos kvinner som behandles med lamotrigin og andre antiepileptika (1-3). Det påpekes i Veileder i fødselshjelp at det ikke foreligger nok litteratur til å gi en konkret doseanbefaling for folsyre ved bruk av antiepileptika i svangerskapet. Forfatterne anbefaler at alle fertile kvinner som bruker antiepileptika bør stå på fast folsyretilskudd 0,4 mg uavhengig av svangerskap, også i ammeperioden. Ved graviditetsønske foreslås det folsyretilskudd på 1-4 mg fra avsluttet prevensjon til og med første trimester, uavhengig av type antiepileptika som benyttes. Deretter anbefales vanlig dose av folsyre på 0,4 mg gjennom svangerskapet (1). Det er ikke nærmere angitt hvilke forutsetninger som gjelder for valg av dose = 1 mg. Den endelige beslutningen om dose bør tas i samråd med nevrolog, som også kan vurdere om det kan være hensiktsmessig å måle folatstatus.

Et internasjonalt oppslagsverk anbefaler minst 1 mg daglig fra planlagt graviditet og videre gjennom hele graviditeten for kvinner som bruker antiepiletika, men forfatterne påpeker at doseanbefalingene varierer mellom ulike retningslinjer. For kvinner som bruker karbamazepin eller valproat, eller tidligere hatt graviditet med nevralrørsdefekt eller familiehistorikk med nevralrørsdefekt, anbefales en dose på minst 4 mg daglig (2). En enkelt studie har vist økt risiko for medfødte misdannelser hos barn født av mødre som ble behandlet med lamotrigin og samtidig foreskrevet under 5 mg folsyre daglig, sammenlignet med dem som ble foreskrevet over 5 mg daglig (18). I Storbritannia anbefales det at kvinner som behandles med antiepileptika foreskrives høydose folsyre på 5 mg perikonsepsjonelt til og med første trimester uavhengig av type antiepileptikum (3).

1. Danielson K, Bjørk MH et al. Nevrologiske sykdommer i svangerskapet. Veileder i fødselshjelp. Norsk gynekologisk forening. https://www.legeforeningen.no (Sist oppdatert: 16. februar 2020)
2. Pennel PB, McElrath T. Management of epilepsy during preconception, pregnancy, and the postpartum period. Version 39.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 23. juni 2022).
3. UK Teratology information service (UKTIS). Lamotrigine in pregancy. https://toxbase.org/ (Sist oppdatert: Januar 2020).
4. Holmes LB, Baldwin EJ et al. Increased frequency of isolated cleft palate in infants exposed to lamotrigine during pregnancy. Neurology. 2008;70(22 Pt 2):2152-8
5. Kaplan YC, Demir O. Use of Phenytoin, Phenobarbital Carbamazepine, Levetiracetam Lamotrigine and Valproate in Pregnancy and Breastfeeding: Risk of Major Malformations, Dose-dependency, Monotherapy vs Polytherapy, Pharmacokinetics and Clinical Implications. Curr Neuropharmacol. 2021;19(11):1805-1824
6. Tomson T, Battino et al; EURAP Study Group. Comparative risk of major congenital malformations with eight different antiepileptic drugs: a prospective cohort study of the EURAP registry. Lancet Neurol. 2018;17(6):530-538
7. Tomson T, Battino D et al. Teratogenicity of antiepileptic drugs. Current opinion in neurology. 2019;32(2):246-52.
8. Persson M, Cnattingius S et al. Risk of major congenital malformations in relation to maternal overweight and obesity severity: cohort study of 1.2 million singletons. BMJ. 2017;357:j2563
9. Ding Y, Tan X et al. Pharmacokinetic changes and therapeutic drug monitoring of lamotrigine during pregnancy. Brain Behav, 2019. 9(7): p. e01315.
10. Karanam A., Pennel PB et al. Lamotrigine clearance increases by 5 weeks gestational age: Relationship to estradiol concentrations and gestational age. Ann Neurol, 2018. 84(4): p. 556-563
11. Tomson T, Battino D et al. Management of epilepsy in pregnancy: a report from the International League Against Epilepsy Task Force on Women and Pregnancy. Epileptic Disord. 2019;21(6):497-517
12. Viswanathan M, Treiman KA et al. Folic Acid Supplementation for the Prevention of Neural Tube Defects: An Updated Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force. JAMA. 2017;317(2):190-203.
13. Helsedirektoratet. Nasjonal faglig retningslinje for svangerskapsomsorgen. 3. Levevaner hos gravide. Tidlig samtale og rådgiving. https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/svangerskapsomsorgen (Sist oppdatert: 10. november 2021)
14. Meador KJ, Pennell PB et al; NEAD Investigator Group. Effects of periconceptional folate on cognition in children of women with epilepsy: NEAD study. Neurology. 2020;94(7):e729-e740
15. Bjørk M, Riedel B et al. Association of Folic Acid Supplementation During Pregnancy With the Risk of Autistic Traits in Children Exposed to Antiepileptic Drugs In Utero. JAMA Neurol. 2018;75(2):160-168
16. Vegrim HM, Dreier JW et al. Cancer Risk in Children of Mothers With Epilepsy and High-Dose Folic Acid Use During Pregnancy. JAMA Neurol. 2022 Nov 1;79(11):1130-1138
17. UKtis (UK teratology information service). High-dose folic acid use in women with epilepsy in pregnancy and childhood cancer risk. UKTIS Official Position Statement. https://uktis.org/wp-content/uploads/2023/03/UKTIS-OPS-High-dose-folic-acid-in-women-with-epilepsy-and-offspring-cancer-risks.pdf (Publisert: Mars 2023)
18. Ban L, Fleming KM et al. Congenital Anomalies in Children of Mothers Taking Antiepileptic Drugs with and without Periconceptional High Dose Folic Acid Use: A Population-Based Cohort Study. PLoS One. 2015;10(7):e0131130)