Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Oppbevaring av Adrenalin Etypharm injeksjonsvæske i ulike temperaturer



Fråga: Sykepleier ved helsestasjon har fått et nytt preparat av adrenalin injeksjonsvæske, Adrenalin Etypharm 1 mg/mL. Ifølge Felleskatalog-teksten skal preparatet oppbevares ved høyst 25°C, og skal ikke fryses. Sykepleier har følgende spørsmål til oppbevaring av preparatet: Kan adrenalin av denne typen oppbevares i kjøleskap? Tar adrenalin skade av hyppige temperaturendringer på kontoret, for eksempel 19 grader en dag og 25 grader neste dag? Har temperaturvariasjoner på kontoret og oppbevaring i kjøleskap innvirkning på holdbarhet? Blir adrenalinet ødelagt om temperatur overstiger 25 grader, dersom det blir for eksempel opptil 27 grader på kontoret?

Svar: Oppsummering: Vår oppfatning er at Adrenalin Etypharm kan oppbevares i kjøleskap basert på opplysninger i preparatomtale/Felleskatalogen. Preparater som ikke tåler oppbevaring i kjøleskap, skal ha opplysning om dette i preparatomtale (SPC)/Felleskatalog-tekst («skal ikke kjøles ned»).

Oppbevaring i temperatur mellom 2 og 25 grader er i henhold til det produsenten oppgir som godkjent, der produktet regnes for å være stabilt innenfor holdbarhetstiden angitt på pakningen (2 år etter produksjonsdato). Vi ser ikke grunn til å tro at holdbarheten av Adrenalin Etypharm tar skade av variasjoner i temperaturer innenfor dette.

Basert på tilgjengelig dokumentasjon er det ikke grunn til å tro at det vil forekomme vesentlig nedbrytning av adrenalin dersom preparatet kortvarig oppbevares i temperaturer like over 25 grader. Vi anbefaler likevel at dette unngås. Vi kan ikke estimere hvilken temperatur og hvilket tidsrom som skal til for å medføre en vesentlig nedbrytning av adrenalin.

Vi minner om at adrenalin også må oppbevares beskyttet mot lys for å unngå nedbrytning. Adrenalinoppløsning som er misfarget eller uklar skal ikke brukes.

Bakgrunn:
Nedbrytning av adrenalin ved høye temperaturer over tid Tidligere har diskusjonen vedrørende oppbevaring av adrenalin injeksjonsvæske ofte dreid seg om kortere holdbarhet i høyere temperaturer (romtemperatur sammenlignet med oppbevaring i kjøleskap), og RELIS har fått mange henvendelser om dette. Adrenalin utsettes for nedbrytning (oksidasjon) ved eksponering for lys, luft/oksygen og varme (1-4). En systematisk oversikt fra 2016 fant at høy varme medførte nedbrytning av adrenalin ved eksponering over tid, og konstant påvirkning medførte høyere grad av nedbrytning (4). I studier der man har funnet betydelig nedbrytning, ble adrenalin typisk oppbevart hele eller deler av døgnet i temperaturer omkring 50-70 grader (5-6). Oppbevaring i kjøleskap ga lavere grad av nedbrytning (4).

Oppbevaringsbetingelser angitt i preparatomtale/Felleskatalog-tekst
For farmasøytiske spesialpreparater (legemidler) fastsettes egnede oppbevaringsbetingelser ut fra vurdering av holdbarhetsstudier utført på legemidlet. Preparatene merkes deretter med begreper fra det europeiske legemiddelverket (European Medicines Agency, EMA,) som er oversatt i Norske legemiddelstandarder. I tilfeller der produsent mener at det er relevant at preparatet ikke skal oppbevares i kjøleskap, skal preparatet merkes med “Skal ikke kjøles ned” (7). Basert på merkingen av legemiddelet, kan Adrenalin Etypharm oppbevares i kjøleskap, men skal ikke fryses.

Oppbevaring av Adrenalin Etypharm
I preparatomtalen (SPC) til Adrenalin Etypharm 1 mg/mL injeksjonsvæske (som spørsmålet omhandler) er det angitt at preparatet oppbevares ved høyst 25 grader, at det ikke skal fryses og at holdbarheten er 2 år etter produksjonsdato (1a). Det er ikke nærmere spesifisert om preparatet bør eller ikke bør oppbevares i kjøleskap/kjøles ned. Vi har ikke funnet dokumentasjon, eller plausibel teori, som skulle tilsi at holdbarheten er kortere ved oppbevaring i kjøleskap for Adrenalin Etypharm. Til sammenligning angis det i preparatomtalen for Adrenalin 1 mg/ml ampuller fra Takeda at preparatet har en holdbarhet på 2 år ved oppbevaring i kjøleskap og 6 måneder ved oppbevaring i romtemperatur (høyst 25 grader), altså kortere holdbarhet ved høyere temperaturer (1b). Til informasjon inneholder begge nevnte preparater adrenalin i form av adrenalintartrat, og er tilsatt konserveringsmidlet natriummetabisulfitt (1a-b).

Vi antar basert på tilgjengelig informasjon om adrenalin at kortvarig eksponering for temperaturer like over 25 grader, altså over det som anbefales i preparatomtalen, ikke vil endre stabiliteten signifikant. Vi kan derimot ikke estimere hvilken temperatur og hvilket tidsrom som skal til for å medføre en vesentlig nedbrytning av adrenalin. Vi anbefaler derfor at man unngår å oppbevare adrenalin ved temperaturer over 25 grader, da det kan være kritisk dersom adrenalin brukt ved eksempelvis anafylaktiske reaksjoner har redusert effekt. Siden det er kritisk at adrenalin er lett tilgjengelig på et godt kjent oppbevaringssted for helsepersonell i akuttsituasjoner, kan det være en fordel å oppbevare legemiddelet samme sted i hele oppbevaringstiden fremfor å flytte det mellom eksempelvis kjøleskap og annet sted med romtemperatur.

Farget løsning av adrenalin bør kastes
Nedbrytningsprodukter av adrenalin vil kunne farge løsningen rosa/rød eller brun/svart (1-3), men betydelig nedbryting kan også skje uten synlige fargeforandringer (2). Produsentene opplyser om at dersom adrenalinoppløsningen i ampullen blir uklar eller farget skal den straks kasseres (1a-b). Vi støtter dette.

Adrenalin bør oppbevares beskyttet mot lys
Legemidler som inneholder adrenalin skal oppbevares lysbeskyttet (1-3). Aluminiumsfolie vil blokkere for all stråling i hele det optiske området, og er et alternativ dersom ampullene ellers ikke oppbevares beskyttet mot lys, altså utenfor originalpakning (8).

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Adrenalin Ethypharm. b) Adrenalin Takeda https://www.legemiddelsok.no/ (Lest: 26. mai 2023).
  2. Micromedex® 2.0 (online). IV Compatibility. Epinephrine hydrochloride. https://www.helsebiblioteket.no/ (Lest: 2. mai 2023).
  3. McEvoy GK, editor. American Hospital Formulary Service (AHFS) Drug Information. Epinephrine. Electronic version (Sist oppdatert: 11. april 2023).
  4. Parish HG, Bowser CS et al. A systematic review of epinephrine degradation with exposure to excessive heat or cold. Ann Allergy Asthma Immunol. 2016;117(1):79-87.
  5. Gammon DL, Su S, Jordan J, Patterson R, Finley PJ, Lowe C, Huckfeldt R. Alteration in prehospital drug concentration after thermal exposure. Am J Emerg Med. 2008;26(5):566-73.
  6. Church WH, Hu SS et al. Thermal degradation of injectable epinephrine. Am J Emerg Med. 1994;12(3):306-9.
  7. Statens legemiddelverk. Oppbevarings- og transportbetingelser inkludert merking. https://legemiddelverket.no/ (Publisert: 1. april 2023)
  8. Malinovic J, Kristensen S. Lysbeskyttelse av bruksferdige parenterale preparater NFT 2008; 5: 19-21.