Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


NSAIDs og effekt på INR



Fråga: En sykehusfarmasøyt viser til en kasusrapport som beskriver økt effekt av warfarin (økt INR) ved samtidig bruk av topikal metylsalisylat (1). Hun har henvendt seg til RELIS med spørsmål om NSAIDs vil kunne påvirke INR og eventuell mekanisme for dette.

Svar: Alle NSAIDs hemmer blodplateaggregasjonen og kan dermed føre til forlenget blødningstid. Dette vil ikke gi endrede INR-verdier. Høye doser acetylsalisylsyre (mer enn 6 gram pr. dag) og andre salisylater kan imidlertid hemme syntese av vitamin-K avhengige koagulasjonsfaktorer og dermed redusere nivået av protrombin (2). Denne effekten vil kunne potensere effekten av antikoagulerende midler som warfarin. Enkelte NSAIDs (fenylbutazon) har farmakokinetiske interaksjoner med warfarin, og vil kunne påvirke INR-verdiene via endret plasmakonsentrasjon av warfarin (2). Dette gjelder muligens også for den selektive COX-2-hemmeren celecoxib (3,4).

Flere tilfeller av økt INR ved samtidig bruk av warfarin og topikale salisylater er rapportert (1,5-12). Økning av INR er også beskrevet hos en pasient på warfarin som brukte et topikalt ibuprofenpreparat (13). I de fleste tilfellene ble det observert 2-3 gangers økning i INR, men 5-6 gangers økning er også beskrevet (1,9). Det er ikke oppgitt i noen av kasusrapportene hvordan INR-målingene er foretatt (kapillært vs. venøst blod).

Akutt stigning i INR ved samtidig bruk av topikale salisylater og warfarin skyldes antagelig at salisylater fører til redusert dannelse av protrombin og dermed potensert effekt av warfarin. Det er lite sannsynlig at bruk av metylsalisylat alene fører til hypoprotrombinemi, men antikoagulant effekt kan forekomme når det tas sammen med andre legemidler som påvirker vitamin K-metabolismen. En annen foreslått mekanisme for denne interaksjonen er fortrengning av warfarin fra plasmaproteiner (1). I slike tilfeller vil økningen av ubundet konsentrasjon av warfarin være midlertidig, og klinisk respons (INR) vil i praksis være upåvirket.

Det er demonstrert at metylsalisylat i stor grad metaboliseres til salisylsyre i dermalt og subkutant vev etter topikal administrasjon (14). De rapporterte tilfellene av endret INR tyder på signifikant perkutan absorpsjon av topikal metylsalisylat som dernest hydrolyseres til salisylat. Det oppgis i en oversiktsartikkel at salisylatkonsentrasjoner under 300 mg/mL sjelden fører til forlenget protrombintid (2). Salisylatkonsentrasjonene i ovennevnte rapporter er imidlertid langt lavere enn dette, da det oppgis verdier fra 3,3 mikrog/dL til 34,5 mg/dL (5,6,8,9). Preparatenes styrke, dosering og varigheten av behandlingen varierte i de ulike rapportene. Resultater fra en studie i friske forsøkspersoner viste at topikal bruk av 5 g metylsalisylat (12,5%) hver 12 t førte til serumkonsentrasjoner av salisylat fra 3 til 9 mg/dL innen én time etter første påsmøring, og mellom 20 og 40 mg/dL etter 4 dagers bruk (15).

Konklusjon
Bruk av topikale salisylatpreparater er rapportert å gi akutt stigning av INR hos pasienter som behandles med warfarin. Metylsalisylat absorberes i stor grad perkutant og hydrolyseres dernest til salisylat. Interaksjonen antas å skyldes en direkte effekt av salisylat på protrombin og dermed potensert effekt av warfarin. Bortsett fra ett enkelt tilfelle med ibuprofen er ikke tilsvarende reaksjoner funnet beskrevet for andre topikale NSAIDs.

Referenser:
  1. Joss JD, LeBlond RF. Potentiation of warfarin anticoagulation associated with topical methyl salicylate. Ann Pharmacother 2000; 34 (6): 729-33.
  2. Chan TY. Adverse interactions between warfarin and nonsteroidal antiinflammatory drugs: mechanisms, clinical significance, and avoidance. Ann Pharmacother 1995; 29 (12): 1274-83.
  3. Mersfelder TL, Stewart LR. Warfarin and celecoxib interaction. Ann Pharmacother 2000; 34 (3): 325-7.
  4. Haase KK et al. Potential interaction between celecoxib and warfarin. Ann Pharmacother 2000; 34 (5): 666-7.
  5. Chow WH et al. Potentiation of warfarin anticoagulation by topical methylsalicylate ointment. J R Soc Med 1989; 82 (8): 501-2.
  6. Yip ASB et al. Adverse effect of topical methylsalicylate ointment on warfarin anticoagulation: an unrecognized potential hazard. Postgrad Med J 1990; 66: 367-9.
  7. Littleton F Jr. Warfarin and topical salicylates. JAMA 1990; 263 (21): 2888.
  8. Tam LS et al. Warfarin interactions with Chinese traditional medicines: danshen and methyl salicylate medicated oil. Aust N Z J Med 1995; 25 (3): 258.
  9. Ramanathan M. Warfarin--topical salicylate interactions: case reports. Med J Malaysia 1995; 50 (3): 278-9.
  10. Ford D, Kelpie P. Topical salicylates and warfarin - An unforeseen interaction [1]. Aust J Hosp Pharm 1996; 26 (6): 671.
  11. Chan TYK. Drug interactions as a cause of overanticoagulation and bleedings in Chinese patients receiving warfarin. Int J Clin Pharmacol Ther 1998; 36 (7): 403-5.
  12. Attia M, Bailey M. Warfarin/complementary medicine interaction (letter). Aust J Hosp Pharm 2000; 30 (1): 23.
  13. Stockley IH, editor. Drug Interactions 1999; 5th ed.: 249-51.
  14. Cross SE, et al. Is there tissue penetration after application of topical salicylate formulations? Lancet 1997; 350: 636.
  15. Morra P, et al. Serum concentrations of salicylic acid following topical applied salicylate derivatives. Ann Pharmacother 1996; 30: 935-40.