Frågedatum: 2023-07-04

RELIS database 2023; id.nr. 16140, RELIS Vest

Semaglutid brukt i første trimester før erkjent graviditet

Fråga: Ein pasient har vorte behandla med semaglutid (Ozempic) mot overvekt i 8 veker og no viser det seg at ho er gravid i veke 6. Pasienten har satt siste dose semgalutid i førre veke. Kva gjer ein herifrå? Pasienten sjølv er bekymra for påverknad av fosteret under svangerskapet. Spørsmål frå allmennlege.

Sammanfattning: Det finst ikkje nok kunnskap til å kunne vurdere tryggleiken til bruk av semaglutid brukt i tidleg graviditet. For å bidra til auka kunnskap oppmodast gravide og helsepersonell til å kontakte produsenten ved tilfelle av eksponering for semaglutid i svangerskapet. I fleirparten av rapportane frå eksponering hos menneske i tidleg graviditet vart det fødd friske barn. Av negative utfall vart det rapportert om spontanabort, ektopisk graviditet og ytre øyre-anomali. Generelt sett er risikoen for fosterskade ved legemiddeleksponering før 5. graviditetsveke fråverande eller minimal og sjølv ved eksponering etter dette vil det berre unntaksvis vere grunn for å vurdere abort. Vi anbefaler å gjennomgå informasjonen i dette svaret saman med pasienten, for å legge til rette for eit informert val om vidare handtering.

Svar: RELIS har tidlegare oppsummert kva som var kjent om bruk av semaglutid i tidleg svangerskap så langt (1, 2). Det visast blant anna til data frå dyrestudier og sparsame humane data, i tillegg til at tydinga av farmakokinetiske forhold ved legemiddelet, tidspunkt for eksponering, og bakgrunnsrisikoen drøftast som viktige aspekt i vidare vurderingar. Den auka risikoen for svangerskapskomplikasjonar og negative effektar på foster/barn som følgje av overvekt drøftast også. Det understrekast at generelt sett vil eksponering for legemiddel tidleg i graviditeten berre unntaksvis vere grunn til å ta abort (1, 2).

Data frå dyrestudiar
Sjølv om dyrestudiane som omtalast i preparatomtalen (SPC) kan tyde på potensiell risiko (3), kan ikkje slike data direkte overførast til å gjelde menneske eller seie noko om sannsynlegheita for misdanningar hos menneske.

Dyrestudiane for Ozempic er gjort på rotter, kaninar og apar, som alle fekk doser som er så høge at tilsvarende vektjusterte dosar hos menneske ville medført overdosering. Ved desse høge dosane vart det observert spontanabortar, mindre fostervekst enn forventa, samt mindre avvik på skjelett, nyre, lever og blodårer. Det er likevel ikkje kjent om dei observerte effektene i dyr skuldast redusert matinntak hos mordyret eller legemiddelet i seg sjølv (4, 5).

Erfaringen er at svært ofte blir slike tidlege signal i dyrestudiar ikkje stadfesta, når ein får tilstrekkeleg erfaring hos menneske. Det finst fleire eksempel på at legemiddel, ofte i høge dosar, som har gjeve uheldige effektar i dyrestudiar, men som ikkje har vore fosterskadelege ved normal bruk hos menneske. Samla sett meiner vi derfor at det ikkje bør leggast mykje vekt på desse dataa.

Humane data
Ved eit nytt litteratursøk har vi ikkje funne noko publisert erfaring med bruk av semaglutid under graviditet hos menneske, men ifølgje ei tidlegare RELIS-utreiing, har produsenten (NovoNordisk) registrert fleire tilfelle av graviditet under dei kliniske studiane med både Ozempic, Rybelsus og Wegovy (1).

I alle dei 44 tilfella som omtalast skjedde eksponeringa over kort tid i starten av graviditeten. Åtte kvinner hadde elektiv abort, seks kvinner spontaborterte og eit tilfelle av ektopisk graviditet vart rapportert. Eitt barn vart fødd med anomali i ytre øyret, tre utfall var ukjend og i dei resterande 25 tilfella vart det fødd friske barn (1). Vi har ikkje ytterlegare detaljar om desse rapportane og er ukjend med om legemiddelbruken eller andre årsaker er vurdert som bidragande faktorar til utfalla.

Eit register er etablert for å overvake utfall hos kvinner som er eksponert for semaglutid under graviditet. Gravide og helsepersonell oppmodast til å kontakte produsenten ved tilfelle av eksponering for semaglutid i svangerskapet (1).

For andre GLP-1-analogar er det publisert éin kasusrapport på liraglutid og éin på dulaglutid, brukt i tidleg graviditet (6, 7). I begge tilfella brukte pasientane GLP-1-analogane mot type 2 diabetes. I kasusrapporten med liraglutid vart graviditeten oppdaga i veke 12. Kvinna brukte også metformin, og både denne og liraglutid vart seponert. Kvinna hadde ingen komplikasjonar under svangerskapet, og fødde eit friskt barn, som utvikla seg normalt ved tre månaders alder (6).

I kasusrapporten med dulaglutid vart legemiddelet først seponert i veke 15. Barnet utvikla seg normalt gjennom svangerskapet, men måtte forløysast med hastekeisarsnitt i veke 37, grunna at mor utvikla hypertensjon og induksjon av fødsel feila. Det var likevel ingen komplikasjonar ved sjølve forløysinga og barnet vart fødd friskt (7).

Generelt om risiko for fosterskade og farmakokinetiske forhold av tyding
Risiko for alvorlege misdanningar hos foster er 2-3 % for alle svangerskap. Vi reknar med at under 1 % (av dei nemnte 2-3 %) av desse misdanningane er relatert til påverknad av legemiddel. Dette betyr at svært få misdanningar er relatert til legemiddelbruk. Årsaka er i dei fleste tilfelle ukjent, men både genetikk og miljøfaktorar kan påverke.

Sjølv om ikkje alle legemiddel passerer placenta like lett, reknar ein i praksis med at dei aller fleste legemiddel kan nå fosteret. Dette gjeld særskilt ved bruk over tid, som vil gje dei fleste legemiddel tid til oppnå likevekt mellom mors og fosters sirkulasjon. Legemiddel som er feittløyselege, uioniserte og lågmolekylære, passerer raskare over placenta. Mykje er likevel ukjend om transport av legemiddel frå mor til foster i tidleg graviditet, grunna at både plommesekken og placenta er under stadig utvikling (8, 9).

Det er ukjend om og i kva grad semaglutid passerer placenta. Subkutan semaglutid har absolutt biotilgjenge på 89-94 %. Semaglutid er eit stort molekyl med høg molekylvekt, som i høg grad er bunde til plasmaalbumin (>99 %), noko som kan indikere at det ikkje er av dei legemidla som raskast passerer placenta. Semaglutid metaboliserast via proteolyse i veva dei distribuerast til, og har ei halveringstid på om lag 1 veke, noko som tilseier at det vil ta 4-5 veker før legemiddelet er heilt ute av kroppen (1, 10).

Eit anna viktig aspekt er tidspunkt for eksponering. Danninga av organ startar omtrent fra 5. veke etter første dag i siste menstruasjon. Risikoen for fosterskade før dette er fråverande eller minimal. Tida fram til femte svangerskapsveke er ein såkalla "alt-eller-intet"-fase, og dersom det oppstår noko galt i denne perioden (som kan skuldast mange forhold og sjeldan legemiddelbruk) endar det normalt med tidleg spontanabort.

Sjølv ved bruk av legemiddel etter 5. svangerskapsveke er det sjeldan grunn til å vere bekymra for at mors bruk av legemiddel skal ha gjort skade på fosteret ved bruk før ein erkjent graviditet. Få legemiddel er fosterskadelege i vanlege dosar, og som sagt er det svært få misdanningar som skuldast mors legemiddelbruk.

1. RELIS database 2023; spm.nr. 9287, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no).
2. RELIS database 2021; spm.nr. 6690, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Ozempic (Sist oppdatert: 3. mai 2023), b) Wegovy (Sist oppdatert: 9. juni 2023). https://www.legemiddelsok.no/
4. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Drug label information. a) Ozempic (Sist oppdatert: 7. oktober 2022), b) Wegovy (Sist oppdatert: 23. desember 2022). https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/
5. Micromedex® 2.0 (online). Semaglutide (Reprotox in Reprorisk System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Lest: 4. juli 2023).
6. Greco D. Normal pregnancy outcome after first-trimester exposure to liraglutide in a woman with Type 2 diabetes. Diabet Med 2015; 32(10): e29-30.
7. Burlina S, Dalfrà MG et al. A case report on use of dulaglutide during the first weeks of pregnancy in woman affected by type 2 diabetes mellitus. Acta Diabetol 2023; 60(1): 137-8.
8. Norsk legemiddelhåndbok. Graviditet og legemidler. https://www.legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 15. mai 2019).
9. Schaefer C, Peters P et al, editors. Drugs during pregnancy and lactation 2015; 3rd ed.: s. 11-2.
10. Snow EK, editor. Semaglutide. The AHFS Drug Information (online). https://www.medicinescomplete.com/ (Lest: 4. juli 2023).