Frågedatum: 2023-11-29

RELIS database 2023; id.nr. 16523, RELIS Vest

Systemisk behandling av akne i 1. trimester eller ved planlegging av graviditet

Fråga: Hva er tryggest å bruke av tetrasykliner og makrolider ved behov for systemisk behandling av akne hos kvinner som prøver å bli gravide eller som er gravide i 1. trimester? Er det noen risiko forbundet med disse dersom man stopper behandlingen ved positiv graviditetstest? Spørsmål fra hudlege.

Svar: Behandling av akne hos gravide
Den nasjonale faglige retningslinjen for antibiotika i primærhelsetjenesten anbefaler generelt, uavhengig av graviditet, at pasienter med moderat akne kan tilbys antibiotikabehandling i kombinasjon med lokalbehandling. Tetrasykliner inngår i slike tilfeller som standardbehandling, mens erytromycin angis som alternativ ved kontraindikasjon mot tetrasykliner (1).

For gravide med alvorlig akne som ikke har tilstrekkelig effekt av lokalbehandling alene, og hvor det dermed er behov for systemisk behandling, finner vi ikke at det foreligger noen klare retningslinjer. I stedet oppgis det i antibiotikaveilederen at det i slike tilfeller bør konfereres med hudspesialist for behandlingsstrategi (1). I BMJ Best Practice er det kun lokalbehandling som er nevnt som aktuelle behandlingsalternativer hos gravide kvinner (2).

Tetrasykliner mot akne og graviditet
Ovennevnte antibiotkaveileder oppgir generelt at tetrasykliner kan brukes under graviditet etter nøye vurdering, frem til og med 14. svangerskapsuke (1). Etter 15. svangerskapsuke er tetrasykliner kontraindisert grunnet en kjent risiko for emaljeforandringer på tenner, samt et uavklart og begrenset datagrunnlag som tilsier at tetrasykliner muligens kan inkorporeres i beinvev hos barnet (1).

Flere kilder og internasjonale retningslinjer fraråder imidlertid bruk av tetrasykliner under hele graviditeten, når behandlingsindikasjonen er akne. For eksempel er tetrasykliner i britiske retningslinjer kontraindisert gjennom hele graviditeten, også ved planlegging av graviditet (3). Amerikanske retningslinjer anbefaler også å unngå bruk av tetrasykliner, uten at det er spesifisert trimester (4).

Selv om tetrasykliner ikke er vist å være fosterskadelige ved bruk i tidlig graviditet, er dokumentasjonen som foreligger begrenset (5). Ved bruk av tetrasykliner under tidlig graviditet eller ved planlagt graviditet, bør doksysyklin foretrekkes på bakgrunn av best dokumentasjonsgrunnlag (1).

Det bør også merkes at det i forbindelse med aknebehandling kan være behov for langvarig behandling i opptil 3 måneder, altså en mye lengre behandlingsvarighet enn det som vanligvis er tilfelle ved andre infeksjoner, der antibiotika gis som kortere kurer (1). Slik langtidsbehandling med tetrasykliner er ikke funnet at er godt undersøkt hos gravide, og hovedandelen av dokumentasjonen på sikkerhet ved bruk av tetrasykliner i graviditeten antas å stamme fra bruk av kortere kurer.

Makrolider mot akne og graviditet
Erytromycin er det makrolidet som generelt anbefales som alternativ til tetrasykliner ved behov for systemisk behandling av akne (1). BMJ Best Practice oppgir at erytromycin ikke anbefales på noe tidspunkt i graviditeten ved behandling av akne, mens amerikanske retningslinjer oppgir erytromycin som et mulig behandlingsalternativ også under graviditet (2, 4).

For gravide er erytromycin generelt et andrehåndsvalg i hele svangerskapet, men en særlig tilbakeholdenhet anbefales i 1. trimester samt etter svangerskapsuke 28 grunnet en teoretisk risiko for pylorusstenose hos nyfødte (6, 7). Årsaken til at det anbefales tilbakeholdenhet i 1. trimester har bakgrunn i en stor studie basert på det svenske fødselsregisteret, hvor det ble funnet en signifikant økt risiko for kardiovaskulære misdannelser etter bruk av erytromycin i 1. trimester sammenlignet med resten av fødepopulasjonen (8, 9). Dette er imidlertid ikke funnet i studier fra flere andre land, med unntak av en britisk registerstudie fra 2020 som også fant en noe økt risiko for kardiovaskulære misdannelser etter bruk av makrolider i 1. trimester (10). Selv om denne studien brukte avanserte statistiske metoder, må det likevel tas høyde for at ikke alle konfunderende faktorer var helt korrigert for. I tillegg ble tidspunkt for eksponering estimert på bakgrunn av dato for fødsel for mer enn halvparten av deltakerne, noe som også fører med seg en usikkerhet med hensyn til tolkning av resultatene (11).

Data på risiko for spontanabort ved bruk av makrolider som gruppe er også motstridende (11). Selv om enkelte studier har beskrevet en økt risiko for spontanabort, kan funnene ha blitt påvirket av metodologiske svakheter og/eller blitt konfundert av den bakenforliggende sykdommen (11). Det er derfor behov for ytterligere studier for å kunne vurdere en eventuell sammenheng mellom bruk av makrolider under graviditet og risiko for spontanabort.

På bakgrunn av det som oppsummeres ovenfor, anbefaler den britiske teratologitjenesten at makrolider generelt reserveres til tilfeller der behandling av gravide er nødvendig, og det ikke finnes andre alternativer med bedre sikkerhetsdokumentasjon (11). Samtidig må det også for makrolider tas høyde for den langvarige behandlingen som ofte er aktuelt i forbindelse med akne, som det mangler dokumentasjon for ved bruk under graviditet, og som dermed inngår som et ekstra usikkerhetsmoment i vurderingen.

Bruk før kjent graviditet
Doksysyklin, som er det tetrasyklinet med best dokumentasjonsgrunnlag, har en halveringstid på ca. 22 timer ved gjentatt dosering, og om lag 40-60% utskilles i urinen (12a). Legemidlet forventes dermed å være ute av kroppen etter omkring 5 døgn.

Det er ikke kjent at bruk av tetrasykliner i prøveperioden er forbundet med økt risiko for fosterskadelige effekter, og det er heller ikke kjent at bruk av tetrasykliner hos kvinner i fertil alder vil kunne påvirke deres evne til å bli gravid. Det finnes riktignok en kasus-kontroll-studie som fant at høye urinkonsentrasjoner av blant annet tetrasykliner var assosiert med økt risiko for infertilitet (13). Som forfatterne selv skriver, er dette kun preliminære funn og flere studier er dermed nødvendig for å kunne konkludere.

Erytromycin har en kort halveringstid på mellom 1-3 timer, og om lag ca. 90% av administrert dose utskilles via feces (12b, 14). Legemidlet forventes å være ute av kroppen i løpet av omkring 15 timer etter seponering. Det er heller ikke for erytromycin kjent at bruk vil kunne påvirke evnen til å bli gravid, men dokumentasjon mangler. Etter vår vurdering er det derfor ikke grunnlag for å unngå bruk av erytromycin i prøveperioden, eller vente med å bli gravid etter at erytromycin er seponert.

OPPSUMMERING
Enkelte kilder utviser en generell tilbakeholdenhet til systemisk behandling av akne under graviditet. Likevel kan det ikke utelukkes at det ved svært uttalte plager, hvor lokalbehandling ikke har gitt tilstrekkelig effekt, i noen tilfeller kan være behov for systemisk behandling. Hudspesialist bør i slike tilfeller konfereres, og det bør gjøres en individuell vurdering hvor mulig risiko veies opp mot nytten og behovet for å behandle akne systemisk under graviditet.

Det finnes ingen klare retningslinjer for systemisk behandling av akne hos gravide i 1.trimester eller for kvinner som forsøker å bli gravide. Et begrenset dokumentasjonsgrunnlag for bruk av tetrasykliner, samt motstridende data for bruk av erytromycin, gjør det vanskelig å vurdere hvilke av de to legemiddelgruppene som er det tryggeste alternativet hos en kvinne som planlegger graviditet eller som er gravid i 1.trimester. Begge legemidlene kan brukes i 1. trimester etter en individuell nytte-risiko-vurdering, men tetrasykliner skal unngås etter svangerskapsuke 15. Det mangler ellers data på eventuell påvirkning på kvinnelig fertilitet, samt data på langtidsbehandling under graviditet, som ofte er aktuelt i forbindelse med akne. Det synes ikke å være grunnlag for generelt å fraråde bruk av verken erytromycin eller tetrasykliner hos kvinner med behov for slik behandling under prøveperioden mens de forsøker å bli gravide.

1. Helsedirektoratet. Nasjonal faglig retningslinje for antibiotikabruk i primærhelsetjenesten. http://www.helsebiblioteket.no/retningslinjer/antibiotika/ (Sist oppdatert: 16. november 2021).
2. Acne vulgaris. In: BMJ Best practice. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 12. April 2022).
3. National Institute for Health and Care Excellence. Acne vulgaris: management. NICE Guideline. https://www.nice.org.uk/ (Sist oppdatert: 17. mai 2023)
4. Zaenglein AL, Pathy AL et al. Guidelines of care for the management of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol 2016;74(5):945-73.
5. UK Teratology information service (UKTIS). Use of tetracyclines in pregnancy. www.toxbase.org (Sist oppdatert: Juni 2017)
6. Helsedirektoratet. Nasjonal faglig retningslinje for antibiotikabruk i primærhelsetjenesten. Spesielle pasientgrupper. Gravide og ammende. http://www.antibiotikaiallmennpraksis.no (Sist oppdatert: 23. oktober 2019).
7. Källén K, Winbladh B. Janusmed fosterpåverkan. Erytromycin. https://www.janusinfo.se/beslutsstod/janusmedfosterpaverkan/ (Sist endret: 20. mai 2021).
8. Nordeng S, Nordeng H et al. Bruk av antibiotika i svangerskapet. Tidsskr Nor Legeforen 2016; 136: 317–21.
9. Källén B, Danielsson BR. Fetal safety of erythromycin. An update of Swedish data. Eur J Clin Pharmacol 2014;70(3):355-60.
10. Fan H, Gilbert R et al. Associations between macrolide antibiotics prescribing during pregnancy and adverse child outcomes in the UK: population based cohort study. BMJ 2020; 368:m331.
11. UK Teratology information service (UKTIS). Use of macrolides in pregnancy. www.toxbase.org (Sist oppdatert: Mai 2020)
12. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Doxylin (Sist oppdatert: 07. juni 2023), b) Abboticin (Sist oppdatert: 03. august 2023). https://www.legemiddelsok.no/
13. Shao S, Pan W et al. Association between antibiotic exposure and the risk of infertility in women of childbearing age: A case-control study. Ecotoxicol Environ Saf 2023;249:114414.
14. Norsk legemiddelhåndbok. Erytromycin. https://www.legemiddelhandboka.no/ (Sist endret: 27. oktober 2023).