Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Klozapin og kramper



Fråga: En mann som lider av alvorlig schizofreni, og er i en nærmest kataton tilstand bruker Leponex (klozapin). Han ble nylig utredet for flere episoder med synkope/kramper. EEG negativ. Pasienten bruker over 500 mg klozapin daglig, og plasmaverdiene er i overkant av referanseområdet. Man ønsker å gi mannen Lamictal i tillegg. Hvordan blir det med denne kombinasjonen med tanke på benmargstoksisitet? Seponering eller dosereduksjon av klozapin ville være meget uheldig for pasienten. Henvendelse av en psykiater.

Svar: Klozapin regnes som et legemiddel med relativt høy risiko for legemiddelinduserte kramper (1,2). Slike kramper omtales i de fleste kilder som doseavhengig, men oppgitt insidens varierer. En kilde nevner at bruk av doser større enn 300 mg eller større enn 600 mg assosieres med en insidens på henholdsvis 3-4% og 4-6% (3). Det er angivelig ingen gode holdepunkter for en sammenheng mellom klozapin-induserte EEG-forandringer og økt krampetendens (2,4-6). En legemiddelbetinget årsak til pasientens symptomer anses som en nærliggende forklaring, uansett utfallet av en EEG-undersøkelse. Bruk av antiepileptika og/eller dosereduksjon er vanlig anbefalte behandlingsstrategier ved klozapin-induserte kramper. Foreslåtte antiepileptika er valproat og eventuelt fenytoin (2,3,6,7). En forfatter nevner å anvende valproat rutinemessig hos alle pasienter som bruker klozapin i doser større enn 500 mg/døgn (7).

Ved kombinasjon av to legemidler som kan gi benmarkstoksisitet må man regne med at risikoene er additive, og det kan tenkes at synergistiske effekter kan øke risikoen ytterligere. Noen har foreslått at reaksjonene med klozapin i hovedsak er immunologisk betinget (8). Andre hevdet derimot at klozapin-indusert agranulocytose forårsakes av direkte effekter på celler (apoptose, nekrose), og at rollen av immunsystemet nesten er utelukket (9). Mekanismen bak klozapin-indusert agranulocytose er tydeligvis ikke helt klarlagt (3,8). Det anbefales derfor forsiktighet ved kombinasjon av klozapin og andre potensielt benmargstoksiske legemidler (3).

Data fra WHOs bivirkningsdatabase tilsier at mulig benmargstoksisitet (agranulocytose, granulocytopeni eller aplastisk anemi) er rapportert for samtlige antiepileptika (10). Det foreligger flest meldinger vedrørende benmargstoksisitet for karbamazepin (10), og slik toksisitet er også i litteraturen best beskrevet for dette medikamentet. Det advares derfor særlig mot å kombinere klozapin med karbamazepin (2,5,6). En kohortstudie fant imidlertid ingen forskjell i insidens av neutropeni for ulike antiepileptika (11). Det er ingen gode holdepunkter for at enkelte antiepileptika vil medføre vesentlig mindre risiko enn andre, uten at det kan sies noe sikkert om insidens eller årsakssammenhenger. Benmargstoksisitet ved bruk av antiepileptika er for øvrig sjeldent (11).

Konklusjon
Begrenset erfaring foreligger for de nyere antiepileptika, men hovedinntrykket er at samtlige antiepileptika kan være benmargstoksisk i sjeldne tilfeller. Det er blitt foreslått at kombinasjon av klozapin og karbamazepin bør unngås. Man kan imidlertid ikke med sikkerhet si at valg av et annet antiepileptikum vil være vesentlig tryggere. Selv om forsiktighet anbefales ved kombinasjon av klozapin og antiepileptika, er bruk av antiepileptika en vanlig anbefalt behandlingsstrategi ved klozapin-induserte kramper.

Referenser:
  1. Murphy K, Delanty N. Drug-induced seizures - General principles in assessment, management and prevention. CNS Drugs 2000; 14: 135-146.
  2. Silvestri R et al. Clozapine-induced seizures and EEG abnormalities in ambulatory psychiatric patients. Ann Pharmacother 1998; 32: 1147-51.
  3. Miller DD. Review and management of clozapine side effects. J Clin Psychiatry 2000; 61 (suppl 8): 14-9.
  4. Gunther W et al. EEG alterations and seizures during treatment with clozapine -a retrospective study of 283 patients. Pharmacopsychiat 1993; 26: 69-74.
  5. Gouzoulis-Mayfrank E et al. Generalisierte epileptische Anfälle unter Behandlung mit Clozapin. Nervenarzt 1994; 65: 792-4.
  6. Devinsky O, Pacia SV. Seizures during clozapine therapy. J Clin Psychiatry 1994; 55 (suppl B): 153-6.
  7. Zarate CA. Antipsychotic drug side effect issues in bipolar manic patients. J Clin Psychiatry 2000; 61 (suppl 8): 52-63.
  8. Drugline database (Sverige) 1999; sp.nr. 15944.
  9. Naisbitt DJ et al. Immunological principles of adverse drug reactions: The initiation and propagation of immune responses elicited by drug treatment. Drug Safety 2000; 23: 483-507.
  10. WHOs bivirkningsdatabase 17.07.2001.
  11. Blackburn SC et al. Antiepileptics and blood dyscrasias: a cohort study. Abstract. Pharmacother 1998; 18: 1277-83.