Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Melatonin hos barn og ungdom



Fråga: Lege har lest at melatonin kan fremskynde pubertet og hemme ovulasjon. Er risikoen for å fremskynde pubertet så stor at bruk bør tilstrebes kun etter at pubertet er kommet i gang spontant? Er hemmet ovulasjon en langtidseffekt som vil kunne tenkes å påvirke fertilitet i fremtiden?

Videre har lege lest i Felleskatalogen at bruk til barn uten psykiatriske tilleggsdiagnoser ikke er indisert. Bør man være tilbakeholden med å bruke melatonin til barn med isolert insomni/forsinket søvnfase? Spørsmål fra spesialist i psykiatri.

Svar: OPPSUMMERING Tilgjengelig dokumentasjon tyder på at korttidsbehandling med melatonin er godt tolerert, men effektene ved langtidsbruk er mindre kjent grunnet mangel på gode studier.

På bakgrunn av funn i dyrestudier har man stilt spørsmålstegn ved om langvarig eksogent melatonin kan påvirke blant annet pubertetsutvikling. Dette er ikke entydig vist og er i hovedsak teoretiske betraktinger, og flere studier er nødvendig.

Hemming av ovulasjon er beskrevet i bakgrunnsdokumentasjonen for godkjenning av preparater med melatonin. Informasjonen om hemming av ovulasjon ved bruk av melatonin er hentet fra en eldre studie, hvor var melatonin var brukt i større doser (300 mg) enn det som er vanlig i behandling eller i kombinasjon med noretisteron. Vi har med bakgrunn i gjennomført litteratursøk ikke funnet grunnlag for å mistenke at bruk av melatonin i vanlig anbefalte doser skal påvirke fertiliteten hos verken kvinner eller menn. Det mangler imidlertid større studier på barn og ungdom, der langtidseffekter på fertilitet er undersøkt.

Melatonin kan være aktuelt i behandling av forsinket søvnfase-lidelse, men medikamentell behandling av insomni hos barn og ungdom bør generelt unngås når de ellers er friske. Dette står likevel ikke i veien for at lege kan gjøre individuelle vurderinger hos den enkelte pasient, og lege kan forskrive melatonin off-label dersom det vurderes som riktig og nødvendig behandling.

BAKGRUNN
Melatonin er et kroppseget hormon som utskilles fra hypofysen om natten. Hormonet interagerer med melatonreseptorer som finnes i mange organer i kroppen, herunder blant annet hjernen, testiklene og ovariene (1). Tilgjengelig dokumentasjon tyder på at korttidsbehandling med melatonin er godt tolerert, men effektene ved langtidsbruk er mindre kjent grunnet mangel på gode studier (1-4).

Pubertet
På bakgrunn av funn i dyrestudier har man stilt spørsmålstegn ved om langvarig tilførsel av eksogent melatonin kan påvirke blant annet pubertetsutvikling, men dette er ikke entydig vist (3, 5).

RELIS publisert i 2022 en artikkel (1): Melatonin: Økende bruk, men fortsatt manglende kunnskap om langtidseffekter og påvirkning på pubertetsutvikling. Her beskrives det at melatonin teoretisk vil kunne forsinke oppstart av pubertet, heller enn at puberteten fremskyndes slik det etterspørres i spørsmålet (1):

«Endogen melatoninproduksjon stiger de første leveårene, før det faller til voksennivå ved 3-6 år. Sammenfallende med start av puberteten er det et markant fall i endogen melatoninproduksjon (…). Melatonin undertrykker gonadotropinsekresjon (…), men det er ikke sikkert avklart om fallet i melatoninproduksjon er direkte knyttet til start av puberteten (…). På grunn av at det finnes melatoninreseptorer i testiklene og ovariene, samt at melatonin er kjent å undertrykke gonadotropinsekresjonen er det postulert at tilførsel av melatonin oralt kan opprettholde denne undertrykkelsen og dermed forsinke start av puberteten. Dette er i hovedsak teoretiske betraktninger, og er svært lite studert. Noen grunner til det er de komplekse prosessene som ligger til grunn for pubertetsutviklingen, manglende eksakt forståelse av disse og den relativt store individuelle variasjonen i tidspunkt for pubertetsutvikling (…)». I en oversiktsartikkel fra 2023 fant man at melatonin hadde liten eller ingen betydning for senere pubertetsutvikling etter 2-4 års behandling. En av de inkluderte studie viste en trend mot forsinket pubertet hos pasienter som i gjennomsnitt hadde blitt behandlet med melatonin i 7 år (6). Det kommenteres imidlertid at datagrunnlaget som ligger til grunn foreløpig ikke er godt nok, da resultatene blant annet er basert på et få antall inkluderte pasienter og at det er usikkerhet rundt hvordan pubertetsutviklingen faktisk var målt (6).

Fertilitet
I det vitenskapelige drøftingsdokumentet som følger den initiale godkjenningen av Circadin (depot-preparat av melatonin), beskrives det at det er kjent at melatonin kan påvirke nivåene av LH og FSH på tvers av flere arter og at melatonin kan hemme ovulasjon hos kvinner (7). Denne informasjonen er hentet fra en eldre studie fra 1992 (8). I den aktuelle studien fikk deltakerne enten høyere doser av melatonin alene (300 mg) enn det som brukes i behandling med melatonin, eller melatonin (7,5 mg, 75 mg eller 300 mg) i kombinasjon med gestagenet noretisteron (0,15 mg, 0,3 mg eller 0,75 mg) (8). Studien fant at kombinasjonen av 75 mg melatonin og 0,3 mg noretisteron, samt kombinasjonen 300 mg melatonin og 0,15 mg noretisteron, gitt i perioder på 21-dager, var karakterisert med hemmet ovulasjon. Kombinasjonen av disse virkestoffene kunne derfor være et utgangspunkt for et nytt prevensjonspreparat (8). Noretisteron er i Norge tilgjengelig som prevensjonsmiddel (alene eller i kombinasjon med etinyløstradiol), for utsettelse av menstruasjon (Primolut-N), for symptomer under overgangsalderen (MHT) og for endometriose (9).

Vi har med bakgrunn i gjennomført litteratursøk ikke funnet grunnlag for å mistenke at bruk av melatonin i anbefalte doser skal påvirke fertiliteten hos verken menn eller kvinner. Det mangler imidlertid større langtidsstudier på barn, der langtidseffekter på fertilitet er undersøkt (10).

Melatonin og søvnvansker hos barn og ungdom
Som spørsmålsstiller har lest, er de markedsførte preparatene med melatonin godkjent for behandling av insomni hos barn og ungdom med tilleggsdiagnoser som ADHD og/eller Smith-Magnesis syndrom, der søvnhygieniske tiltak ikke har vært tilstrekkelig (11a-11e).

Det er generelt svak dokumentasjon for bruk av medikamenter ved søvnvansker hos barn, og lege må alltid vurdere hva som er forsvarlig medisinering av barn og ungdom med søvnvansker (12).

Medikamentell behandling av insomni hos barn og ungdom bør generelt unngås hos ellers friske barn (12, 13). Dette står likevel ikke i veien for at behandlende lege kan gjøre individuelle vurderinger hos den enkelte pasient, og lege kan forskrive melatonin off-label mot søvnforstyrrelser når det vurderes som nødvendig og riktig behandling. I slike tilfeller kan Kunnskapsbasert oppslagsverk om barns legemidler (KOBLE) være nyttig (14). Melatonin kan imidlertid være aktuelt i behandling av forsinket søvnfase-lidelse (15).

Insomni
Generelt bør medikamentell behandling av insomni hos barn og ungdom unngås hos ellers friske barn (13). Terskelen for bruk av medikamenter skal være høy (12), og det er generelt ikke-medikamentelle tiltak som først og fremst anbefales (13).

I UpToDate beskrives det at melatonin kan være nyttig i behandling av insomni hos barn som har behov for langvarig behandling, og at melatonin har vist seg effektiv hos barn i utvikling med insomni (16). Dette datagrunnlaget baserer seg imidlertid hovedsakelig på data fra pasienter med ADHD og autisme, hvor man legger til grunn at i alle fall noen av disse barna har en døgnrytmeforstyrrelse (16).

Forsinket søvnfase-lidelse
Generell veileder i pediatri foreslår daglig lysterapi (1.valg) i kombinasjon med kognitiv terapi og kortidsvirkende melatonin i behandling av forsinket søvnfase-lidelse (16). Kortidsvirkende melatonin justeres fra dag til dag, tilsvarende tidspunktet til lyseksponeringen/oppvåkning (16). Melatonin preparat i depot-form anbefales ikke, ettersom det kan forverre situasjonen ved forsinket søvnfase-lidelse (16).

Referenser:
  1. Roland PDH, Frost J. Melatonin: Økende bruk, men fortsatt manglende kunnskap om langtidseffekter og påvirkning på pubertetsutvikling. Nor Farmaceut Tidsskr 2022; 130(5): 38-9. https://relis.no/artikler/28148/ (Publisert: 21. januar 2022).
  2. Roland, PDH. Legemidler i praksis. Melatonin- bruk og misbruk. Tidsskr Nor Lægeforen 2001 121: 1498-9.
  3. Berring-Uldum A, Debes NMM et al. Videnskab: Melatonin til børn med søvnproblemer. Ugeskr Læger 2018;180: V08170628.
  4. RELIS database 2020; spm.nr. 14481, RELIS Vest. (www.relis.no)
  5. RELIS database 2019; spm.nr. 11812, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no)
  6. Händel MN, Andersen HK, Ussing A et al. The short-term and long-term adverse effects of melatonin treatment in children and adolescents: a systematic review and GRADE assessment. EClinicalMedicine. 2023; 61:102083. doi: 10.1016/j.eclinm.2023.102083.
  7. European Medicines Agency (EMA). Assessment report for Circadin (EPAR - Scientific discussion). https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/circadin (Publisert: 11. juli 2007).
  8. Voordouw BC, Euser R et al. Melatonin and melatonin-progestin combinations alter pituitary-ovarian function in women and can inhibit ovulation. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 74(1):108.
  9. Direktoratet for medisinske produkter. Legemiddelsøk: Noretisteron. https://legemiddelsok.no/ (Søk: 9. august 2024).
  10. RELIS database 2020; id.nr. 32, CLINT. (www.svelic.no) https://relis.no/sporsmal_og_svar/?id=15-32 www.svelic.no)
  11. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) a) Melatonin AGB tabletter (Sist oppdatert: 24. mai 2024) b) Melatonin Orion Pharma tabletter (Sist oppdatert: 10. mai 2024) c) Circadin depottabletter (Sist oppdatert: 17. mai 2023) d) Melatonin Unimedic Pharma mikstur (Sist oppdatert: 15. november 2023) e) Slenyto depottabletter (Sist oppdatert: 19. februar 2024). https://legemiddelsok.no/
  12. Generell veileder i pediatri. 15.11 Behandling av søvnsykdommer- medikamentelle tiltak. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist faglig oppdatert: 1. januar 2019)
  13. Generell veileder i pediatri. 15.13 Insomni. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist faglig oppdatert: 1. januar 2019).
  14. Kunnskapsbasert oppslagsverk om barns legemidler (KOBLE). Melatonin. https://www.koble.info/ (Søk: 9. august 2024).
  15. Generell veileder i pediatri. 15. 6 Døgnrytmeforstyrrelser. (Sist faglig oppdatert: 1. januar 2019).
  16. Owens JA. Pharmacotherapy for insomnia in children and adolescents: A rational approach. Version 22. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 25. mai 2023).