Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Effektdokumentasjon for Gardasil 9 (humant papillomavirus-vaksine) hos voksne over 26 år



Fråga: Er det dokumentert effekt av Gardasil 9 (humant papillomavirus-vaksine) hos voksne over 26 år? Henvendelse fra apotekfarmasøyt, som har fått spørsmålet fra en kvinne i 30-årene i forbindelse med at det er foreskrevet vaksinasjonsregime med Gardasil 9.

Svar: OPPSUMMERING Effektdokumentasjonen for Gardasil 9 og andre HPV-vaksiner er hovedsakelig fra bruk i barnevaksinasjonsprogram. En klinisk studie undersøkte imidlertid bruk av Gardasil 9 hos 642 kvinner i alderen 27 til 45 år, og resultatene gir støtte til at vaksinen er effektiv i denne aldersgruppen, målt ved tilstrekkelig immunrespons. Effekt på HPV-infeksjon, celleforandringer/kreftutvikling eller kjønnsvorter er ikke spesifikt undersøkt i denne populasjonen. Effekt mot celleforandringer/kreftutvikling er derimot vist for HPV-vaksiner som beskytter mot færre HPV-typer enn Gardasil 9. Det er ingen øvre aldersgrense for bruk av Gardasil 9, og det åpnes for vaksinering av eldre pasientpopulasjoner i internasjonale retningslinjer. Forskrivende lege bør gjøre en individuell vurdering av seksuell aktivitet, helsetilstand, levetidsutsikter og økonomi ved en eventuell forskrivning av HPV-vaksine til eldre aldersgrupper utenom barnevaksinasjonsprogrammet.

BAKGRUNN
RELIS har tidligere svart på spørsmål om humant papillomavirus (HPV)-vaksinering hos voksne (1, 2).

HPV-vaksine virker forebyggende og kan ikke kurere en pågående HPV-infeksjon eller etablert sykdom. Derfor har HPV-vaksine best effekt hvis den gis før seksuell debut. Om man har en pågående infeksjon med én genotype, er vaksinen fortsatt virksom mot de andre genotypene vaksinen dekker. Det er ikke skadelig å gi HPV-vaksine til en person som allerede er smittet med HPV, og det anbefales ikke HPV-testing for å vurdere behovet for vaksinasjon (1).

HPV-vaksine inngår i barnevaksinasjonsprogram, og effektdokumentasjonen er hovedsakelig fra bruk i yngre aldersgrupper. Folkehelseinstituttet (FHI) gir ingen anbefalinger om HPV-vaksinering utenom barnevaksinasjonsprogrammet (3). I vaksinasjonsanbefalinger ligger også helseøkonomiske vurderinger til grunn, i tillegg til effektdokumentasjon. Det er imidlertid ingen øvre aldersgrense for å ta HPV-vaksine (1, 4). En individuell vurdering av seksuell aktivitet, helsetilstand, levetidsutsikter og økonomi bør ligge til grunn for en eventuell forskrivning av HPV-vaksine til eldre aldersgrupper (1).

Effektdokumentasjon for Gardasil 9 til personer >26 år
Gardasil 9 er en ni-valent vaksine, og beskytter mot ulike HPV-typer (6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58) som er assosiert med kreftutvikling og kjønnsvorter (3, 4).

Effekt og/eller immunogenisitet av Gardasil 9 er vurdert i totalt ti kliniske studier (4). Effekt måles i flere ulike parameter for denne typen vaksiner, og inkluderer immunogenisitet/immunrespons (korttidsstudier og langtidsstudier), effekt mot HPV-infeksjon, samt effekt mot forstadier til kreft og/eller kjønnsvorter (3, 4).

En av de ti kliniske studiene inkluderte 642 kvinner i alderen 27 til 45 år (4, 5). Kvinnene fikk vaksine etter tredoseprogram (dag 1, 2.måned og 6.måned), og ved 7. måned ble det sammenlignet immunrespons (geometrisk gjennomsnittstiter (GMT) og serokonversjonprosenter til anti-HPV) i aldersgruppen 27-45 år (n=642), mot aldersgruppen 16-26 år (n=570) (5). Studien var en ikke-underlegenshetsstudie (non-inferiority study), det vil her si at man undersøker om vaksinering av den eldre aldersgruppen ikke medfører uakseptabelt dårligere resultater sammenlignet med den yngre aldersgruppen, ved bruk av en forhåndsdefinert margin (6) . Effekten ble som sagt målt ved antistoffrespons, hovedsakelig for HPV-typene assosiert med kreftutvikling (16, 18, 31, 33, 45, 52, 58). Resultatene var over den forhåndsdefinerte ikke-underlegenhetsmarginen (5). Vaksinering ga altså en immunrespons hos pasienter på 27-45 år, som ikke var uakseptabelt dårligere enn, men ikke ekvivalent med, immunresponsen sett hos pasientene 16-26 år. Ifølge forfatterne, understøtter dataene fra studien at effektdokumentasjonen fra aldersgruppen 16-26 år kan overføres til aldersgruppen 27-45 år (5). Studien har imidlertid ikke direkte undersøkt sykdomsforebyggende effekt mot HPV-infeksjon, celleforandringer, kreftutvikling og eller/kjønnsvorter.

Ytterligere studier
Vi har ved søk ikke funnet ytterligere kliniske studier der effekt av Gardasil 9 i aldersgruppen over 26 år er undersøkt.

Vi bemerker at dokumentasjon fra andre HPV-vaksiner også kan være relevante i denne sammenhengen, slik som Cervarix (2-valent vaksine) og Gardasil (4-valent vaksine), siden Gardasil 9 inneholder de samme komponentene.

Effektdokumentasjon 4-valent vaksine For eksempel godkjente amerikanske Food and Drug Administration (FDA) i 2018 utvidet bruk av Gardasil 9 til aldersgruppen 27-45 år, basert på data fra en større studie (n~3200) der Gardasil (HPV 6, 11, 16, 18) ble brukt (7). Det oppgis ikke en spesifikk referanse i FDA-nyhetssaken til hvilken studie det dreier seg om, men året etterpå publiserte Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) mer detaljer rundt effektdokumentasjonen, og viser da til FUTURE III-studien (8).

FUTURE III-studien undersøkte effekt av Gardasil hos kvinner 24-45 år. Studien inkluderte både personer som ble fullvaksinerte med 3 doser og ikke var smittet av de relevante HPV-typene (naive - PPE-gruppen), personer som ble vaksinerte med minst 1 dose og ikke var smittet av de relevante HPV-typene (NRT-gruppen), og personer som ble vaksinerte med minst 1 dose og var smittet med én eller flere av de relevante HPV-typene ved inklusjonstidspunkt (ikke-naive – ITT-gruppen) (9). FUTURE III inkluderte en kontrollgruppe, som fikk placebo, men etter studieslutt fikk tilbud om oppvaksinering (catch-up group – CVG).

Ved studieslutt (4 år etter første dose) ble det vist at for fullvaksinerte naive personer i PPE-gruppen var Gardasil 88 % effektiv i å forebygge et kombinert endepunkt, bestående av vedvarende infeksjoner, kjønnsvorter, forstadier til kreft i livmorhals, vulva og vagina, samt livmorhalskreft relatert til HPV-genotypene som var dekket av vaksinen (9). For NRT-gruppen og ITT-gruppen med ikke-naive var effekten på kombinert endepunkt henholdsvis 79 % og 47 %(9).

Resultat fra en oppfølgingsstudie av FUTURE III med 10 års oppfølgingstid, oppgis også å inngå i FDA sitt grunnlag for godkjenning, men resultater fra denne ble offentliggjort først i 2022 (10). I oppfølgingsstudien rapporteres det effekt for personer som fikk Gardasil i hovedstudien, samt resultat for oppvaksineringsgruppen (CVG), som ble vaksinert ved alder 32-50 år (10).

For personene som fikk Gardasil i hovedstudien var den beskyttende effekten mot celleforandringer/kreftutvikling og kjønnsvorter tilsvarende i oppfølgingsperioden (median 9,1 år etter 3. dose), sammenlignet med hovedstudien (10). For CVG-gruppen var forekomsten av celleforandringer/kreftutvikling og kjønnsvorter lavere i oppfølgingsperioden (median 4 år etter 3. dose), sammenlignet med hovedstudien, hvor de fikk placebo. Forfatterne konkluderer med at beskyttelsen mot kombinert endepunkt i gruppen av naive er varig i opptil 10 år, og at vaksinen også beskytter mot HPV-relatert sykdom hos CVG-gruppen (10).

Effektdokumentasjon 2-valent vaksine Effekten av Cervarix (HPV 16, 18) har vært undersøkt hos pasienter 26-72 år (median 37 år) (11). Ved studieslutt, 7 år etter 1. vaksinering, hadde Cervarix i gjennomsnitt over 90 % effekt mot unormal cytologi assosiert med de kreftfremkallende HPV-typene 16 og 18, hos pasientene som fikk 3 vaksinedoser og på forhånd ikke var smittet av disse HPV-typene (ATP-gruppen). Inkluderer man alle deltakere som hadde fått minst en vaksinedose uavhengig av smittestatus for HPV 16 og 18, inkludert med nåværende eller tidligere HPV-infeksjon (TVC-gruppen), hadde i gjennomsnitt 67 % effekt mot unormal cytologi forårsaket av HPV 16 og 18 (11).

Effekt mot HPV-16/18-relatert vedvarende infeksjon (6 måneder) eller og/eller CIN1+ (lette celleforandringer) var også gjennomsnittlig over 90 % for ATP-gruppen, og 56-60 % for TVC-gruppen (11). Effekt mot CIN2+ (moderate celleforandringer) var gjennomsnittlig 83 % hos ATP-gruppen og 35 % hos TVC-gruppen. Cervarix har også noe kryssbeskyttende effekt mot andre onkogene HPV-typer enn de inkludert i vaksinen (31, 45) og noe effekt mot unormal cytologi eller CIN1+ uavhengig av HPV-type ble også vist i begge gruppene. Vi viser til preparatomtalen for mer detaljer (11).

Internasjonale anbefalinger for HPV-vaksinering
Verdens helseorganisasjon (WHO) oppgir at primær målgruppe for HPV-vaksinering er jenter i alderen 9-14 år, før seksuell debut. HPV-vaksinering av sekundære målgrupper, slik som kvinner over 15 år, gutter, eldre menn og menn som har sex med menn anbefales kun hvis dette er gjennomførbart og kostnadene kan forsvares, og så lenge ressurser til vaksinering ikke tas fra den primære målgruppen eller effektive screeningprogrammer for livmorhalskreft (12). Det åpnes dermed opp for å vaksinere andre aldersgrupper enn barnevaksinasjonsprogrammet.

Amerikanske myndigheter (Centers for Disease Control and prevention) anbefaler at klinikere gjør en individuell vurdering av HPV-vaksinering for voksne mellom 27 og 45 år (13).

Referenser:
  1. RELIS database 2024; spm.nr. 9853, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no).
  2. RELIS database 2023; spm.nr. 16507, RELIS Vest. (www.relis.no).
  3. Folkehelseinstituttet. HPV-vaksine (Humant papillomavirus) - håndbok for helsepersonell. Vaksinasjonshåndboka. www.fhi.no (Sist oppdatert 28. juni 2024).
  4. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) Gardasil 9 injeksjonsvæske. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 11. april 2024).
  5. Joura EA, Ulied A et al. Immunogenicity and safety of a nine-valent human papillomavirus vaccine in women 27-45 years of age compared to women 16-26 years of age: An open-label phase 3 study. Vaccine. 2021; 39(20): 2800-9.
  6. Schumi J, Wittes JT. Through the looking glass: understanding non-inferiority. Trials 2011; 12: 106.
  7. U.S. Food and Drug Administration (FDA). FDA approves expanded use of Gardasil 9 to include individuals 27 through 45 years old. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-expanded-use-gardasil-9-include-individuals-27-through-45-years-old (Publisert: 5. oktober 2018).
  8. Centers for Disease Control and Prevention. Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). Evidence to Recommendations for HPV Vaccination of Adults, Ages 27 through 45 years. https://www.cdc.gov/vaccines/acip/ (Sist oppdatert: 16. august 2019).
  9. Castellsagué X, Muñoz N et al. End-of-study safety, immunogenicity, and efficacy of quadrivalent HPV (types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccine in adult women 24-45 years of age. Br J Cancer 2011; 105(1): 28-37.
  10. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) Cervarix injeksjonsvæske. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 23. mai 2023).
  11. Maldonado I, Plata M et al. Effectiveness, immunogenicity, and safety of the quadrivalent HPV vaccine in women and men aged 27-45 years. Hum Vaccin Immunother 2022; 18(5): 2078626.
  12. Verdens helseorganisasjon (WHO). Human papillomavirus vaccines: WHO position paper. https://www.who.int/teams/immunization-vaccines-and-biologicals/diseases/human-papillomavirus-vaccines-(HPV) (Publisert: 16. desember 2022).