Frågedatum: 2024-10-02

RELIS database 2024; id.nr. 17053, RELIS Vest

Er rosuvastatin mer effektiv til å senke LDL enn atorvastatin?

Fråga: Fastlege spør for pasient med etablert koronarsykdom, som ved kombinasjonsbehandling med atorvastatin 80 mg og ezetimib 10 mg hadde LDL-kolesterolnivå på 1,8 mmol/L. Behandlingsmål for LDL-kolesterolnivå hos denne pasienten er satt til <1,4 mmol/L, og fastlege opplyser at sykehuskardiolog gjennomførte bytte fra atorvastatin 80 mg til rosuvastatin 20 mg, med anbefaling om å øke dose videre til rosuvastatin 40 mg etter fire uker. Fastlege viser til refusjonskrav for rosuvastatin, som stiller vilkår om at det skal foreligge tungtveiende medisinske grunner hvis pasienter skal behandles med rosuvastatin fremfor atorvastatin eller simvastatin. Fastlege lurer på om rosuvastatin er mer effektivt enn atorvastatin, og om effektforskjellen er stor nok til å kunne ansees som en «tungtveiende medisinsk grunn» ved LDL over behandlingsmålet.

Svar: RELIS svarte også i 2023 på spørsmål om bytte fra atorvastatin til rosuvastatin ved LDL over behandlingsmålet (1). Det ble i denne utredningen konkludert med at rosuvastatin senker LDL-kolesterolnivået noe mer enn ekvipotente doser med atorvastatin, og at et bytte dermed kan være hensiktsmessig ved LDL over behandlingsmålet (1). Utredningen omtaler også hvordan et slikt bytte kan foregå i praksis, men sier ikke noe om hvor stor effekt på LDL man kan forvente. Vi vil derfor forsøke å belyse dette nærmere i denne utredningen, men hvorvidt effekten er stor nok til at det kan ansees som en «tungtveiende medisinsk grunn», slik refusjonskravet lyder, er noe som eventuelt må diskuteres videre med HELFO. Sykehuslegen som utførte byttet, har imidlertid også et ansvar i å begrunne byttet i pasientjournalen.

Generelt om behandlingsmål i norske og europeiske retningslinjer

Behandlingsmål ved sekundærforebygging av koronarsykdom er LDL-kolesterol < 1,8 mmol/L, ifølge norske retningslinjer fra 2018 (2). Europeiske retningslinjer fra European Society of Cardiology som omhandler lipidbehandling (2019) og forebygging av hjerte-karsykdommer (2021) har senket behandlingsmålet til <1,4 mmol/L for pasienter med etablert koronarsykdom – men der sistnevnte i større grad vektlegger en individuell vurdering (3,4). Norsk Cardiologisk selskap har gitt sin tilslutning til retningslinjene, men det pågår en diskusjon om hvorvidt retningslinjene skal implementeres i Norge (5-7). Inntrykket fra klinisk praksis er imidlertid at mange pasienter får definert behandlingsmål etter europeiske retningslinjer (8).

Valg av statin i norske og europeiske retningslinjer

For alle pasienter med etablert koronarsykdom er det i utgangspunktet anbefalt høyintensiv statinbehandling (2,3). Dette er definert som den dosen med statin som, i gjennomsnitt, reduserer LDL med = 50% (3). I praksis er det bare atorvastatin 40-80 mg og rosuvastatin 20-40 mg som har vist å kunne gjøre dette (9). Disse to medikamentene regnes som høypotente statiner, og i europeiske retningslinjer skilles det ikke mellom disse to i anbefalingene (3, 4). I norske retningslinjer er imidlertid atorvastatin angitt som førstevalg ved sekundærforebygging, og rosuvastatin oppgis som alternativ kun dersom atorvastatin ikke tolereres. Det anbefales tillegg av ezetimib når behandlingsmålet ikke nåes (1).

Hverken de norske eller europeiske retningslinjene omtaler bytte fra atorvastatin til rosuvastatin som aktuelt ved utilstrekkelig lipidkontroll på maks tolererbare dose med atorvastatin og ezetimib (1, 3, 4). Bytte fra atorvastatin til rosuvastatin ved utilstrekkelig lipidkontroll omtales heller ikke i flere anerkjente oppslagsverk som for eksempel UpToDate og BMJ Best Practice (9,10).

Effektforskjell på LDL-kolesterolnivå mellom rosuvastatin og atorvastatin

Flere metaanalyser har vist at det på populasjonsnivå ser ut til at rosuvastatin - i antatt ekvipotente doser - er mer effektivt enn atorvastatin (1, 11-16). Merk at man ikke kan overføre populasjonsdata direkte til enkeltpasienter, og at det vil kunne være store individuelle forskjeller i respons på statinbehandling (17). Det er også viktig å understreke at man ikke har gjort sammenligninger for effekten av ulike statiner innenfor samme pasientpopulasjon (crossover-studier). I klinisk praksis er det derfor viktig å ta hensyn til hver enkelt pasient sin respons, i vurdering av statinbehandling og dosering. I slike vurderinger vil ikke bare effekt av behandlingen være viktig, men også toleranse.

Oppsummering av utvalgte metaanalyser

En metaanalyse fra 2010 (VOYAGER) hadde som mål å bestemme forholdet mellom økende doser av rosuvastatin, atorvastatin og simvastatin, og deres evne til å senke lipidparameter (11). Metaanalysen identifiserte >30.000 amerikanske pasienter i 37 randomiserte studier, som direkte sammenlignet endringer i lipidverdi under behandling med fastsatte doser av rosuvastatin, med henholdsvis atorvastatin og simvastatin (11).

Metaanalysen fant blant annet en prosentvis, gjennomsnittlig reduksjon i LDL fra baseline på rundt 50 % for rosuvastatin 20 mg, og rundt 55 % for rosuvastatin 40 mg. Tilsvarende fant en for atorvastatin en gjennomsnittlig reduksjon i LDL fra baseline på rundt 46 % for atorvastatin 40 mg, og rundt 50 % for atorvastatin 80 mg (11). I dette materialet ser man altså en gjennomsnittlig forskjell på 5 prosentpoeng reduksjon i LDL mellom atorvastatin 80 mg og rosuvastatin 40 mg.

I etterkant av dette er det publisert flere metaanalyser og studier basert på materialet fra VOYAGER. For eksempel fant Karlson et al (2015) at reduksjonen i LDL for pasienter med allerede etablert kardiovaskulær sykdom, var rundt 4 prosentpoeng større for rosuvastatin 20 mg sammenlignet med atorvastatin 40 mg, og også 4 prosentpoeng større for rosuvastatin 40 mg sammenlignet med atorvastatin 80 mg (12). Andelen pasienter som oppnådde =50 % reduksjon i LDL ved bruk av atorvastatin 40 mg, atorvastatin 80 mg, rosuvastatin 20 mg og rosuvastatin 40 mg var henholdsvis 40 %, 59 %, 57 % og 71 % (12).

I en nyere studie av Karlson et al (2016) – også denne basert på materialet fra VOYAGER, fant de at med hensyn til reduksjon i LDL, så var hver dose av rosuvastatin ekvivalent med en 3-3,5 ganger høyere dose av atorvastatin (13). For eksempel fant man at en daglig dose av 20 mg rosuvastatin senket LDL med gjennomsnittlig 50 %, og det ble estimert at en sammenlignbar reduksjon med atorvastatin krevde doser på 70 mg (13). En systematisk Cochrane-oversikt fra 2014 fant også at rosuvastatin var omtrent tre ganger mer potent i å redusere LDL-kolesterolnivå sammenlignet med atorvastatin i like store doser (14).

En metaanalyse av Zhang et al (2018) med til sammen >5000 østasiatiske pasienter, konkluderer med tilsvarende hovedfunn som i analysene fra VOYAGER (15). Det gjør også en nyere systematisk litteraturgjennomgang og metaanalyse fra 2023, som oppsummerer den tilgjengelige dokumentasjonen for effektforskjeller mellom høyintensitets-statinbehandling, som atorvastatin (40-80 mg) og rosuvastatin (20-40 mg) (16). Forfatterne av gjennomgangen poengterer imidlertid at det er uvisst hvorvidt denne forskjellen er klinisk signifikant, og etterlyser dermed flere studier som ser på kardiovaskulære endepunkt ved sammenligning av høyintensiv statinbehandling (16).

OPPSUMMERING

På populasjonsnivå har man i flere metaanalyser sett at rosuvastatin 40 mg senker LDL-kolesterolnivå noe mer enn atorvastatin 80 mg. Effektforskjellen i flere av analysene har vært på rundt 4-5% prosentpoeng. Videre er det i noen studier sett at rosuvastatin er omtrent tre ganger mer potent i å redusere LDL, ved sammenligning av like store doser rosuvastatin og atorvastatin.

Vi gjør oppmerksom på at populasjonsdata ikke direkte kan overføres til enkeltpasienter, og at respons på statinbehandling generelt vil være svært individuell og varierende. Hvorvidt en eventuell effektforskjell er stor nok til at det kan ansees som en «tungtveiende medisinsk grunn» til å forskrive rosuvastatin fremfor atorvastatin, må eventuelt diskuteres med HELFO. Pasientens individuelle respons vil være vel så viktig i vurderingen av type statin og dosering av denne. Sykehuslegen som utførte byttet, har også et ansvar i å begrunne byttet i pasientjournalen.

1. RELIS database 2023; spm.nr. 16136, RELIS Vest. (www.relis.no)
2. Helsedirektoratet. Forebygging av hjerte- og karsykdom. https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/ (Sist oppdatert: 05. mars 2018).
3. Mach F, Baigent C et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020; 41: 111–88
4. Visseren FLJ, Mach F et al. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 2021; 42: 3227–337.
5. Norsk CARDIOLOGISK SELSKAP, Hjerteforum 2, 2020: Kvalitetsutvalgets vurdering. ECS guidelines for the management of dyslipidaemias-lipid modification.
6. NORSK CARDIOLOGISK SELSKAP, Hjerteforum 2, 2022: Kvalitetsutvalgets vurdering.
7. Svilaas, Retterstøl. LDL.-kolesterol behandling i dag og i fremtiden. Indremedisineren, 04, 2023. http://www.Indremedisineren.no/ ( Publisert: 19.12.2023)  
8. Kardiolog ved Haraldsplass Diakonale Sykehus, pers.medd. 07. august 2024.
9. Rosenson RS, Hayward RA. Management of low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) in the secondary prevention of cardiovascular disease. Version 49.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 12. juni 2024).
10. Leucker et al. Hypercholesterolemia. In: BMJ Best practice. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 14. mars 2024).
11. Nicholls SJ, Brandrup-Wognsen G et al. Meta-analysis of comparative efficacy of increasing dose of Atorvastatin versus Rosuvastatin versus Simvastatin on lowering levels of atherogenic lipids (from VOYAGER). Am J Cardiol. 2010; 105(1): 69-76.
12. Karlson BW, Palmer MK et al. To what extent do high-intensity statins reduce low-density lipoprotein cholesterol in each of the four statin benefit groups identified by the 2013 American College of Cardiology/American Heart Association guidelines? A VOYAGER meta-analysis. Atherosclerosis 2015; 241(2): 450-4.
13. Karlson BW, Palmer MK et al. Doses of rosuvastatin, atorvastatin and simvastatin that induce equal reductions in LDL-C and non-HDL-C: Results from the VOYAGER meta-analysis, European Journal of Preventive Cardiology 2016, 23(7):744-7
14. Adams SP, Sekhon SS et al. Lipid-lowering efficacy of rosuvastatin. Cochrane Database Syst Rev 2014; 2014(11):CD010254
15. Zhang, L, Zhang, S et al. Efficacy and safety of rosuvastatin vs. atorvastatin in lowering LDL cholesterol. Herz 2020; 45(6): 594–602.
16. Jaam M, Al-Naimi HN et al. Comparative efficacy and safety among high-intensity statins. Systematic Review and Meta-Analysis. J Comp Eff Res 2023(3): e220163.
17. Karlson BW, Wiklund O et al. Variability of low-density lipoprotein cholesterol response with different doses of atorvastatin, rosuvastatin, and simvastatin: results from VOYAGER, European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy 2016; 2(4): 212-7.