Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Intravenøs jernbehandling ved menoragi



Fråga: Spørsmål fra lege som jobber ved gynekologisk avdeling, og som regelmessig mottar henvisninger med forespørsel om intravenøs jerninfusjon til kvinner med lett jernmangel til anemi. Kun ved kraftige menstruasjonsblødninger (menoragi) og hemoglobin (Hb) under 10 g/dl tilbyr de infusjonsbehandling. Utover dette gis råd om annen type jernsubstitusjon og behandling av blødningene. Legen har etter dialog med andre avdelinger, slik som revmatologisk avdeling og gastromedisinsk avdeling, sett at deres kriterier for å gi jerninfusjon er klart strengest. Samtidig har pasientene som henvises til de andre avdelingene ofte en kronisk underliggende sykdom, som kan være bakgrunn for mer liberale retningslinjer. Kan RELIS uttale seg om hva som er fornuftige retningslinjer for intravenøs jernbehandling til kvinner med menoragi? Er det ett infusjonspreparat som bør foretrekkes framfor et annet?

Svar: RELIS utarbeider ikke retningslinjer RELIS skal gjennom generell og individuell veiledning i legemiddelspørsmål, bidra til riktigere bruk av legemiddel. Vi har ikke ansvar for eller mandat til å utarbeide verken nasjonale eller lokale retningslinjer, men vi kan søke opp relevant litteratur og eventuelle retningslinjer fra andre institusjoner eller land, og vurdere dem kritisk ved å fokusere på dokumentasjon og tolkning. Helsepersonell er selv ansvarlige for eventuell videre bruk av innholdet i rådgiving og behandlingen av pasienter.

Behandling av jernmangel og -anemi i gynekologiske retningslinjer
Som du sikkert er kjent med, er jernmangelanemi nevnt som en hyppig komplikasjon til gynekologiske blødningsforstyrrelser i Veileder i gynekologi, men behandling av jernmangelanemien er ikke omtalt utover behandling av grunnlidelsen (1). Vi har heller ikke funnet omtale av dette i retningslinjer fra Storbritannia (NICE, RCOG), Danmark (DSOG) eller Sverige (SFOG).

Optimal peroral behandling
Behandling med peroralt jern er generelt førstevalget ved jernmangelanemi (2-5). Utfordringene ved peroral behandling er imidlertid gastrointestinale bivirkninger og at behandlingen må fortsette i opptil seks måneder for å normalisere hemoglobin (Hb) og fylle opp jernlagrene.

Dosering er ofte initialt én til to ganger daglig á 65-100 mg (2-5). Pakningsvedleggene kan foreslå dosering opptil 2-3 ganger daglig. Det kan synes som at høyere doser, 100-200 mg daglig, gir raskere normalisering av Hb, men høyere dosering er også assosiert med hyppig forekomst av gastrointestinale bivirkninger og dermed redusert etterlevelse (4-6).

Teoretisk rasjonale og nyere data støtter at dosering annenhver dag kan gi bedre jernopptak og samtidig bedre toleransen, da hyppig dosering av jern kan øke nivåene av hepcidin, noe som kan redusere andelen jern som absorberes (2, 3, 5). Intermitterende dosering, det vil si dosering sjeldnere enn annen hver dag, eksempelvis at anbefalt enkeltdose (60-100 mg) heller tas én dag per uke, kan muligens også gi tilsvarende effekt på Hb-nivå som daglig tilskudd hos menstruerende kvinner, og er vist å gi mindre bivirkninger (4). Det er store individuelle variasjoner for hvilken dose jerntilskudd som tolereres uten uakseptable bivirkninger. Dersom pasienten opplever mye gastrointestinale bivirkninger, bør dosereduksjon forsøkes, eventuelt bytte til et annet peroralt jernpreparat. Manglende effekt av peroral behandling kan blant annet skyldes lav etterlevelse, feil diagnose, samtidig annen type anemi eller pågående (annet) blodtap, og er forhold som bør kartlegges (3, 4).

Jern(III)maltol (Feraccru) fikk i 2021 innvilget forhåndsgodkjent refusjon for pasienter med jernmangelanemi, som har forsøkt toverdig peroralt jerntilskudd med utilstrekkelig effekt og/eller uakseptable bivirkninger, og der neste alternativ ville vært intravenøst jerntilskudd (7). I Direktoratet for medisinske produkters (tidligere Legemiddelverket) refusjonsvedtak, vises det til at selv om behandling med jern(III)maltol gir en noe forsinket effekt sammenlignet med intravenøs jerntilførsel, anses det som et nyttig alternativ til pasienter som ellers ville vært kandidater for behandling med intravenøst jern (7). Ved publisering av saken var ikke jern(III)maltol nevnt i behandlingsanbefalingene i NEL, men dette ble inkludert i slutten av januar 2025 etter innspill fra RELIS (svar oppdatert 12. februar 2025).

Indikasjon for intravenøs jernbehandling
Ifølge Norsk elektronisk legehåndbok (NEL), et mye brukt oppslagsverk for allmennleger, kan parenteral jernbehandling være aktuelt ved påvist dårlig jernabsorpsjon, dårlig respons på peroral behandling, intoleranse mot jern, eller svært lav Hb (4).

I BMJ anbefales at intravenøs jernbehandling vurderes dersom Hb ikke øker med minst 1 g/dl innen 14 dager etter oppstart av peroral behandling (3). NEL oppgir at en kan forvente en økning i Hb på 1 g/dl i løpet av 2-3 uker, dersom pasienten får adekvat jernbehandling, og at første labkontroll skal avtales 3-4 uker etter behandlingsstart (4). UpToDate angir at ved adekvat behandling forventes Hb å øke med 2 g/dl innen 3–4 uker og at normalisering kan ta opptil to-tre måneder (2).

I 2021 ble det publisert en gjennomgang av kliniske retningslinjer på håndtering av jernmangel og jernmangelanemi hos kvinner med kraftige menstruasjonsblødninger (8). Forfatterne av artikkelen påpeker at selv om mange av retningslinjene anerkjenner viktigheten av å behandle anemi hos pasienter med menoragi, er det manglende konsensus hva gjelder både screening for jernmangel og bruk av jernbehandling (8).

Av 55 identifiserte retningslinjer ble 22 retningslinjer inkludert i analysen (8). Bare åtte retningslinjer ga omtale av jernsubstitusjon, hvor peroral behandling generelt ble anbefalt som førstevalg. Fem retningslinjer ga anbefalinger om intravenøs jernbehandling, men bare én retningslinje anbefalte en spesifikk Hb-grense (9 g/dl) for når intravenøs jernbehandling skulle foretrekkes foran peroral behandling. Intravenøs jernbehandling ble likevel anbefalt som førstelinjebehandling i helt spesifikke tilfeller, slik som tilfeller hvor det var behov for umiddelbar korrigering av anemi, slik som nærstående kirurgi, eller etterfølgende bariatrisk kirurgi. Intravenøst jern ble også som andrelinjebehandling hos pasienter som ikke responderer på annen behandling, pasienter med dårlig etterlevelse eller intoleranse for peroral jernbehandling (8).

Intrevenøst jerntilskudd for rask korrigering av anemi og jernmangel før nært forestående kirurgi, hos pasienter med menoragi, omtales også i andre kilder (9, 10). En ekspertkonsensus fra Asia anbefaler at pasienter med menoragi som skal til planlagt kirurgi innen én måned behandles med intravenøs jern (9). En kasuistikk publisert i danske Ugeskrift for læger påpeker at intravenøs jernbehandling bør være en foretrukket metode for å behandle jernmangelanemi i forkant av elektiv kirurgi (10). Når oral jernbehandling ikke virker eller tolereres, gir intravenøst jern en rask, effektiv og sikker behandlingseffekt (11). Ved intravenøs administrasjon av jern må resultatet av behandling kontrolleres for å hindre mangelfull korrigering, da pasienter kan ha behov for gjentatte doser (12).

Valg av intravenøs formulering
I Norge er det godkjent fem treverdige jerninjeksjonspreparater til behandling av jernmangel: jernhydroksid-dekstrankompleks (Cosmofer), jernderisomaltose (Diafer, Monofer), jernkarboksymaltose (Ferinject), og jernhydroksid-sukrosekompleks (Venofer) (13). Det er ingen intravenøse formuleringer som er vist å være mer effektive enn andre (3), og jernderisomaltose (Monofer, Diafer), jernkarboksymaltose (Ferinject) og jernhydroksid-sukrosekompleks (Venofer) er vist effektive ved menoragi (14-19). I UpToDate beskrives det at hyppigheten av alvorlige bivirkninger er sammenlignbar mellom ulike produkter, og dette tas derfor vanligvis ikke med i vurderingen når man velger mellom dem (2).

Under 1 % av pasientene opplever ikke-allergiske infusjonsreaksjoner, kjennetegnet av rask oppstått feber, hjertebank, spasmer i nakken eller ryggen, eller leddsmerter, som er raskt forbigående når behandlingen stoppes (2, 11). Infusjonen kan så gjenopptas med en lavere infusjonshastighet (11). Forekomsten av hypersensitivitetsreaksjoner ved bruk av intravenøst jern er under 0,1 % (2, 11). Risikoen er høyere hos pasienter med kjente allergier, alvorlig astma, eksem og andre autoimmune sykdommer (2, 11, 13). Alvorlige hypersensitivitetsreaksjoner (anafylaksi) er svært sjeldent med preparatene som er tilgjengelige i dag (19). Noe data tyder på at det er høyere forekomst av hypersensitivitetsreaksjoner ved jernderisomaltose og jernhydroksid-dekstrankompleks men det trengs mer forskning for å kunne si dette sikkert, og forekomsten av alvorlige reaksjoner er som sagt svært lav (13, 20, 21). Jernkarboksymaltose kan forårsake hypofosfatemi, som bør bemerkes spesielt etter gjentatte doser (22, 23).

Både Ferinject og Monofer kan administreres i høye enkeltdoser, og foretrekkes derfor ofte ved bruk til voksne (2). Helseforetakene har avtale på både Monofer og Ferinject, og det foreligger ingen rangert anbefaling, slik at avdelingene selv kan velge hvilket produkt som benyttes (24).

Referenser:
  1. Eraker R, Holstad AD. Gynekologiske blødningsforstyrrelser. I: Veileder i gynekologi. https://metodebok.no/index.php?action=topic&;item=qaKPB59Z (Sist oppdatert: 16. juli 2024).
  2. Auerbach M, DeLoughery TG. Treatment of iron deficiency anemia in adults. Version 161.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 21. oktober 2024).
  3. Mehta A. Iron deficiency anaemia. In: BMJ Best Practice. https://bestpractice.bmj.com/topics/en-gb/94 (Sist revidert: 15. desember 2024).
  4. Norsk elektronisk legehåndbok. Jernmangelanemi. https://legehandboka.no/ (Sist oppdatert: 8. januar 2025).
  5. Norsk legemiddelhåndbok. Jernmangelanemi. https://www.legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 28. august 2024).
  6. Bergman J, Brenne I. Dosering av perorale jernpreparater. Nor Farmaceut Tidsskr 2015; 123(4): 40-1.
  7. Direktoratet for medisinske produkter. Fullførte metodevurderinger for legemidler. Feraccru. https://www.dmp.no/offentlig-finansiering/metodevurdering-av-medisinske-produkter/metodevurdering-av-legemidler/fullforte-metodevurderinger-for-legemidler (Publisert: 14. juni 2021).
  8. Mansour D, Hofmann A et al. A review of clinical guidelines on the management of iron deficiency and iron-deficiency anemia in women with heavy menstrual bleeding. Adv Ther 2021; 38(1): 201-25.
  9. Leung TW, Damodaran P et al. Expert consensus on improving iron deficiency anemia management in obstetrics and gynecology in Asia. Int J Gynaecol Obstet 2023; 163(2): 495-509.
  10. Visby MM, Hare KJ. Intravenous iron preoperatively for woman with severe anaemia. Ugeskr Laeger 2024; 186(45): V12230816.
  11. Van Doren L, Auerbach M. IV iron formulations and use in adults. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2023; 2023 (1): 622–9.
  12. Frigstad SO, Haaber A et al. The NIMO Scandinavian study: A prospective observational study of iron isomaltoside treatment in patients with iron deficiency. Gastroenterol Res Pract 2017; 2017: 4585164.
  13. Norsk legemiddelhåndbok. Jern III-verdig til parenteral administrasjon. https://www.legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 4. september 2024).
  14. Kawabata H, Tamura T et al; Study Group. Intravenous ferric derisomaltose versus saccharated ferric oxide for iron deficiency anemia associated with menorrhagia: a randomized, open-label, active-controlled, noninferiority study. Int J Hematol 2022; 116(5): 647-58.
  15. Chaturvedi J, Rupendra K et al. Comparative analysis of ferric carboxymaltose and iron sucrose in treating iron deficiency anemia in perimenopausal women with heavy menstrual bleeding: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol Sci 2024; 67(6): 565-73.
  16. Hagras AM, Hussein NA et al. Ferric carboxymaltose for treatment of iron deficiency and iron deficiency anemia caused by abnormal uterine bleeding. Prz Menopauzalny 2022; 21(4): 223-8.
  17. Seçilmis S, Iskender D et al. Efficiency of intravenous iron carboxymaltose in patients with iron-deficiency anemia due to heavy menstrual bleeding: a single-center experience. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2022; 26(10): 3487-92.
  18. Ikuta K, Hanashi H et al. Comparison of efficacy and safety between intravenous ferric carboxymaltose and saccharated ferric oxide in Japanese patients with iron-deficiency anemia due to hypermenorrhea: a multi-center, randomized, open-label noninferiority study. Int J Hematol 2019; 109(1): 41-9.
  19. Richards T, Breymann C et al. Questions and answers on iron deficiency treatment selection and the use of intravenous iron in routine clinical practice. Ann Med 2021; 53(1): 274-85.
  20. Mulder MB, van den Hoek HL et al. Comparison of hypersensitivity reactions of intravenous iron: iron isomaltoside-1000 (Monofer® ) versus ferric carboxy-maltose (Ferinject® ). A single center, cohort study. Br J Clin Pharmacol 2019; 85(2): 385-92.
  21. Ehlken B, Nathell L et al. Evaluation of the reported rates of severe hypersensitivity reactions associated with ferric carboxymaltose and iron (iii) isomaltoside 1000 in Europe based on data from Eudravigilance and Vigibase™ between 2014 and 2017. Drug Saf 2019; 42(3): 463-71.
  22. Wolf M, Rubin J et al. Effects of iron isomaltoside vs ferric carboxymaltose on hypophosphatemia in iron-deficiency anaemia: two randomized clinical trials. JAMA 2020; 323(5): 432-43.
  23. Fukumoto S, Murata T et al. Incidence of hypophosphatemia after intravenous administration of iron: a matching-adjusted indirect comparison of data from Japanese randomized controlled trials. Adv Ther 2023; 40(11): 4877-88.
  24. Rådgiver legemiddelinnkjøp. Helse Bergen, pers.medd. 30. desember 2024.