Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Atogepant og planlegging av graviditet



Fråga: En pasient med kronisk migrene har opplevd betydelig anfallsreduksjon etter oppstart med CGRP-hemmer. Pasienten fikk først behandling med erenumab (Aimovig), men har nå skiftet behandling til atogepant (Aquipta) fordi hun planlegger graviditet. Rasjonalet for dette er at atogepant har vesentlig kortere halveringstid enn injeksjonsbehandling. Når bør atogepant seponeres? Bør seponering skje før de prøver å bli gravide, eller er det tilstrekkelig med seponering ved positiv graviditetstest? Spørsmål fra lege.

Svar: VURDERING Basert på teoretiske betraktninger om halveringstid, forventes atogepant å være ute av kroppen 3 dager etter seponering. Bruk inntil 5 dager før man forsøker å bli gravid er praktisert ifølge fagpersoner i det nevrologiske miljøet.

Det er svært sparsomt med data på bruk av atogepant til gravide og man kan derfor ikke trekke noen konklusjoner om eventuell risiko. Datagrunnlaget for CGRP-antistoffer er noe større enn for gepanter ved bruk under graviditet, men fortsatt for lite til at man kan konkludere med hensyn til sikkerhet ved slik bruk. Selv om dokumentasjonen som foreligger samlet sett så langt er betryggende, anbefales det likevel, som et føre-var-prinsipp, at man bør være tilbakeholden med bruk av CGRP-hemmere under graviditet.

For erenumab, som kvinnen også har brukt, er anbefalingen i utgangspunktet å seponere minst 20 uker (5 måneder) før graviditet. Eventuelt unntak bør kun vurderes ved invalidiserende migrene uten andre behandlingsalternativer, og kvinnen må i så tilfelle få informasjon om mangelfull dokumentasjon på sikkerhet.

Det kan også vurderes å skifte forebyggende behandling til et annet legemiddel som har mer solid dokumentasjonsgrunnlag for bruk hos gravide.

BAKGRUNN
Kalsitoningenrelatert peptid (CGRP)-hemmere kan deles inn i monoklonale antistoffer mot CGRP som injiseres (erenumab, galkanezumab og fremanezumab) og gepanter (atogepant og rimegepant), som er småmolekylære forbindelser som gis peroralt (1). Gepantene er relativt nye legemidler, og har vært kortere tid i klinisk bruk enn de monoklonale antistoffene mot CGRP. De monoklonale antistoffene har lengre halveringstider enn gepantene, henholdsvis 28 dager for erenumab (Aimovig) mot 11 timer for atogepant (Aquipta) (2a-b).

Seponering av atogepant ved graviditetsplanlegging
Vi har ved søk ikke funnet noen kilder som gir konkrete råd om når atogepant bør seponeres ved planlagt graviditet. Heller ikke i kilder som omtaler behandling av migrene under svangerskap, finner vi veiledning for bruk av gepanter i forbindelse med svangerskap på nåværende tidspunkt (3, 4).

Vi har konferert med fagpersoner i det nevrologiske miljøet, som oppgir at vanlig praksis er å avslutte behandling med atogepant før man blir gravid. Internt har det blitt praktisert å seponere atogepant 5 dager før man forsøker å bli gravid (5). Basert på tommelfingerregelen om at det tar omkring fem halveringstider før et legemiddel kan anses å være helt ute av kroppen, vil dette ta i underkant av 3 døgn for atogepant (2a). Seponering 3 dager før unnfangelse bør dermed være tilstrekkelig. Et slikt råd kan være utfordrende å følge i praksis, siden det fordrer at kvinnen har god oversikt over (og regelmessig) menstruasjonssyklus. Det kan potensielt også bli flere runder av og på behandling før kvinnen blir gravid.

Ved seponering etter en tidlig graviditetstest vil eksponering for legemiddelet ha skjedd veldig tidlig i svangerskapet, og en eventuell skade på embryoet i denne perioden (inntil ca. 3 uker etter befruktning) vil vanligvis føre til abort (6).

Et oppslagsverk oppgir at ved eksponering for atogepant tidlig i svangerskapet vil en eventuell risikoøkning være liten og ikke gi grunn til bekymring (7).

Sikkerhet ved bruk av CGRP-hemmere under graviditet
Atogepant er et nytt legemiddel, og dokumentasjonen på bruk under svangerskap er svært begrenset (2a, 7-9). Siden man ikke kan trekke noen konklusjoner om eventuell risiko, anbefaler svenske Janusinfo som et føre-var-prinsipp å unngå bruk hos gravide (7).

Dyrestudier tyder ikke på fosterskadelige effekter av atogepant, og har ikke vist økt risiko for fosterpåvirkning utenom i betydelig høyere doser enn de som er terapeutisk brukt hos mennesker (7, 9). Resultater fra dyreforsøk kan ikke overføres direkte til mennesker.

Vi har funnet dokumentasjon på bruk av atogepant under graviditet hos et fåtall kvinner (9, 10). I dokumentasjonen som ligger til grunn for europeisk godkjenning av Aquipta, angis at det er rapportert om totalt kun 22 graviditeter med eksponering av atogepant i kliniske studier (10). Resultatene er betryggende, men datagrunnlaget er altfor sparsomt til å trekke konklusjoner. For Aquipta er det planlagt to oppfølgingsstudier som skal undersøke sikkerhet ved bruk hos gravide, og disse forventes å være fullførte i 2030 og 2036 (10).

RELIS har tidligere har svart på spørsmål om bruk av CGRP-antistoffer ved graviditet (11), inkludert erenumab (12, 13). Generelt er datagrunnlaget for bruk hos gravide større for CGRP-antistoffer, sammenlignet med gepanter, men fortsatt for sparsomt til å kunne konkludere med hensyn til sikkerhet ved slik bruk. Vi viser til de tidligere RELIS-utredningene for nærmere detaljerte betraktninger.

Teoretisk kan CGRP-hemming føre til økt risiko for økt blodtrykk og preeklampsi. Dette har blitt rapportert i enkelte tilfeller hos de få gravide som har blitt behandlet med CGRP-antistoffer (7). Flere studier er uansett nødvendig før man kan si noe om årsakssammenhengen mellom bruk av CGRP-hemmere og slike svangerskapsutfall.

CGRP-antistoffer og gepanter har tilsvarende farmakologisk angrepspunkt og virkningsmekanisme (2a-b). Det er likevel usikkert om funn for CGRP-antistoffer vil være direkte overførbare til gepanter, ettersom man teoretisk vil forvente at småmolekylære forbindelser som gepanter blant annet vil passere placenta i vesentlig større grad enn CGRP-antistoffer i første trimester.

Eventuell betydning av lavere CGRP-nivå som følge av CGRP-hemmer på utvikling av placenta er likevel ikke kjent, og man kan dermed ikke utelukke uheldige effekter på foster og svangerskapsforløp ved eksponering av CGRP-antistoffer før andre trimester (13).

Anbefalinger om seponering av CGRP-antistoffer ved graviditetsplanlegging
Spørsmålsstiller beskriver i dette tilfellet at pasienten har vært byttet over fra CGRP-antistoff til atogepant på bakgrunn av at atogepant har vesentlig kortere halveringstid enn injeksjonsbehandling med CGRP-antistoff. Som nevnt har RELIS tidligere svart på spørsmål om bruk av CGRP-antistoffer ved graviditet (11), inkludert erenumab (12, 13).

Basert på det farmakokinetiske grunnprinsippet om at et legemiddel i praksis er utskilt fra kroppen etter fem halveringstider, vil erenumab være utskilt fra kroppen etter 20 uker (5 måneder) (2b). Det kan være individuelle forskjeller i eliminasjonen av legemidler - og erenumabs farmakokinetikk er komplisert - slik at dette er et estimat (13).

Erenumab er for øvrig et IgG-antistoff som ikke passerer blod-placenta-barrieren før starten av andre trimester (13). Hvis erenumab seponeres ved tidlig oppdaget graviditet, vil derfor serumkonsentrasjonen i mors blod rekke å falle betydelig (nivået vil være rundt 13 % etter 12 uker) før erenumab kan passere over placenta. Fosteret vil i så tilfelle få begrenset direkte påvirkning gjennom egen blodbane (13). Enkelte tidligere RELIS-saker har dermed åpnet opp for bruk frem til erkjent svangerskap i unntakstilfeller med invalidiserende migrene der CGRP-hemmere er eneste effektive forebyggende behandlingsalternativ etter en grundig individuell nytte-risiko-vurdering, selv om hovedregel er seponering omkring 5 måneder før graviditet (12, 13).

Generelle anbefalinger om migreneprofylakse til gravide
Avslutningsvis nevner vi også at om forebyggende behandling er nødvendig, er propranolol førstevalget i svangerskapet ifølge Veileder i fødselshjelp (3). Dersom en vurderer å starte forebyggende behandling under graviditet må en ta i betraktning at det vil ta flere uker før effekten inntrer for de fleste legemidlene (3). NevroNEL angir propranolol eller metoprolol som førstevalg ved behov for migreneprofylakse til gravide (4). Botulinumtoksin type A (Botox) og amitriptylin er også alternativer (3, 4).

Referenser:
  1. Norvik M, Hellem SG. Gepanter – nye legemidler mot migrene. NFT 2022; 7 : 38.
  2. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) a) Aquipta tabletter (Sist oppdatert: 10. desember 2024), b) Aimovig injeksjonsvæske (Sist oppdatert: 7. januar 2025). https://www.legemiddelsok.no/
  3. Norsk gynekologisk forening. Veileder i fødselshjelp. Migrene og hodepine i svangerskapet. https://metodebok.no/index.php?action=topic&;item=SCX7vN7h (Sist oppdatert: 15. november 2024).
  4. Norsk elektronisk legehåndbok Nevrologi (NevroNEL). Migrene. Behandling ved graviditet. https://nevrologi.legehandboka.no (Sist oppdatert: 23. april 2024).
  5. Overlege. Nevroklinikken, Haukeland universitetssjukehus, pers.medd. 2.april 2025.
  6. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. G7 Graviditet og legemidler. https://www.legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 15. mai 2019).
  7. Avdelningen för klinisk farmakologi, Karolinska universitetssjukhuset. Janusmed Fosterpåverkan. Atogepant. https://janusmed.se/fosterpaverkan (Søk: 27. mars 2025).
  8. Gravbase. Atogepant. http://www.terveysportti.fi/terveysportti/gravbase.home (Søk: 27. mars 2025).
  9. Micromedex® 2.0 (online). Atogepant (Reprotox in Reprorisk System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 27. mars 2025).
  10. European Medicines Agency. Mysimba: EPAR - Risk management plan summary. Aquipta. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/aquipta (Sist oppdatert: 28. juni 2024).
  11. RELIS database 2025; spm.nr. 17515, RELIS Vest. (www.relis.no).
  12. RELIS database 2023; spm.nr. 16401, RELIS Vest. (www.relis.no).
  13. RELIS database 2025; spm.nr. 8045, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no).