Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Progynova og levertoksisitet



Fråga: En kvinne har brukt Progynova (østradiol) i 8 år. Hun har så blitt innlagt med mistanke om akutt leverskade med cholestase (ALAT > 800 og ASAT > 500). Er levertoksisitet beskrevet for dette legemiddelet? Henvendelse fra en lege.

Svar: Generelt er det et fåtall legemidler som forårsaker klinisk manifest leverskade hos mer enn 1% av alle som behandles. Isolert stigning av leverenzymnivå uten kliniske symptomer er derimot en vanlig bivirkning for et stort antall legemidler (1).

Østrogener bør unngås hos pasienter med kjent leversykdom eller nedsatt leverfunksjon, og skal brukes med forsiktighet hos pasienter som tidligere har hatt leversykdom. Dette skyldes at østrogener i stor grad blir metabolisert i lever, og de kan ha doserelaterte bivirkninger i organet. Østrogener er kjent for å indusere et spektrum av bivirkninger i form av lett grad av hepatocellulær skade, endring av struktur i organet (langtidsbruk), og utvikling av godartede adenomer samt kolestase (2). Østradiol er også blitt assosiert med vanishing bile duct syndrome (VBDS), som er en tilstand med gradvis destruksjon av intrahepatiske galleganger. Tilstanden ligner en primær biliær cirrhose, men AMA (anti-mitokondrielt antistoff er negativt) (3).

D-ring glukuroniderte østrogener, som 17 beta-østradiol og 17 alfa-etinyløstradiol er kjent for å kunne ha kolestatiske egenskaper. Disse tror man er årsaken til kolestase assosiert med svangerskap og bruk av perorale antikonsepsjonsmidler. Intrahepatisk kolestase ved graviditet kan oppstå under siste del av svangerskapet, og både østrogen samt genetiske faktorer synes å være involvert fordi tilstanden kan oppstå på nytt ved ny senere eksponering for østrogen (4-6). Det synes som om 17 beta-østradiol glukuronid kan hemme transport av gallesalter ut intrahepatiske canaliculi med opphopning av disse intracellulert med levercelleskade og kolestase som resultat. Mekanismen(e) for dette synes å være hemming av en eller flere transportsystemer for gallesalter (6).

Det synes som levertoksisitet i særlig grad har vært assosiert med betalaktamasestabile penicilliner, og i mindre grad ved bruk av andre penicilliner, inkludert pivampicillin (7,8). Det er imidlertid rapportert kolestatisk leverskade hos flere pasienter ved bruk av kombinasjonen amoksicillin-klavulan (8). Forbigående økning av leverenzymer har blitt observert etter administrasjon av meflokin, samt kolestase og hepatitt (9). Meflokin har en halveringstid på 21 dager, og det er rapportert en økning i transaminaser 3 mnd etter behandling med meflokin er avsluttet (10). Akutt fettlever er blitt rapportert hos en kvinne som fikk 250 mg meflokin i 5 uker for malariaprofylakse hvor diagnosen ble bekreftet med finnålsbiopsi. Forfatterene viser til at meflokin kan akkumuleres i lysosymer i rottelever, og påvirke nedbrytning av lipider med mulig utvikling steatose (11).

Konklusjon
Østrogener og antimalariamidler er kjent for å kunne gi leverbivirkninger, i mindre grad pivampicillin. I dette tilfellet er det ikke utenkelig at et av legemidlene eller kombinasjoner av disse kan ha utløst den aktuelle leveraffeksjonen.

Referenser:
  1. Spigset O. Legemiddelutløste leverskader. Tidsskr Nor Lægeforen 1998; 118: 2805-8.
  2. Drugline database (Sverige) 1994; sp.nr. 11697.
  3. RELIS database 2001; sp.nr. 336, RELIS Nord-Norge.
  4. Ritter JK. Roles of glucuronidation and UDP-glucuronosyltransferases in xenobiotic bioactivation reactions. Chemico-Biological Interactions 2000; 129: 171-193.
  5. Fagan EA. Intrahepatic cholestasis of pregnancy (abstract). Clin Liver Dis 1999; 3: 603-632.
  6. Stieger B et al. Drug- and estrogen-induced cholestasis through inhibition of the hepatocellular bile salt export pump (Bsep) of rat liver. Gastroenterology 2000; 118: 422-430.
  7. Dukes MNG,editor. Meyler`s Side Effects of Drugs 2000; 14th ed.: 813.
  8. Drugdex, Drug Consults. Drug Induced Liver Injury. Micromedex database; vol 110, 12/2001.
  9. Palmer KJ et al. Mefloquine. A review of its antimalarial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy. Drugs 1993; 45: 430-75.
  10. Jaspers CAJJ et al. Tolerance of mefloquine chemoprophylaxis in Dutch military personell. Am J Trop Med Hyg 1996; 55: 230-34.
  11. Grieco A et al. Acute fatty liver after malaria prophylaxis with mefloquine. Lancet 1999; 353: 295-6.