Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Doseringsintervall mellom ladnings- og vedlikeholdsdose av metronidazol gitt intravenøst



Fråga: Er det noe minste intervall mellom ladningsdose på 1,5 g metronidazol og neste dose av 1 g ved intravenøs (IV) dosering av metronidazol? Bakgrunnen er pasienter som får første dose på kveld/natt i akuttmottak, og vanlig tidspunkt for dosering av metronidazol på sengepost er kl. 06. Spørsmål fra sykehuslege.

Svar: Det fremgår ikke tydelig av henvendelsen hvilke indikasjoner dette er aktuelt ved. Det er uansett fagmiljøet og avdelingen som best kan gjøre en vurdering av hva som vil være riktig praksis, gitt indikasjoner og lokale forhold. Vi vil derfor først og fremst anbefale å diskutere problemstillingen innad i fagmiljøet og gjerne involvere Nasjonalt senter for antibiotikabruk i sykehus (NSAS) (1). Vi kan peke på forhold av relevans for spørsmålet, som kan tjene som grunnlag for videre diskusjon med eget og andre fagmiljø, men RELIS utarbeider ikke retningslinjer eller prosedyrer.

Dosering av metronidazol
Norsk terapitradisjon for intravenøs dosering av metronidazol ved anaerobe eller polymikrobielle infeksjoner er 1,5 g første dag og deretter 1 g daglig (2). Tilsvarende dosering finnes også i svensk terapitradisjon, ifølge The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST), som har ansvar for å harmonisere kliniske brytningspunkt (konsentrasjonen der man forventer klinisk respons) for antibiotika i Europa (3).

EUCAST angir at undersøkelser tyder på at metronidazol sin baktericide virkning er konsentrasjonsavhengig (3). Det kliniske brytningspunktet for metronidazol er =4 mg/L (eller =4 µg/ml) for følsomme bakterier og >4 mg/L for resistente bakterier (3, 4a).

Doseringen av metronidazol, som ifølge EUCAST vurderes å gi en eksponering hvor man vil forvente klinisk respons, er 400-500 mg tre ganger daglig, administrert peroralt eller intravenøst (2, 3). Denne vurderingen er basert på metronidazol sin farmakokinetikk, farmakodynamikk, bakterienes følsomhet for metronidazol og klinisk erfaring (2, 3). Ifølge Arbeidsgruppen for antibiotikadosering (AFA), vurderes doseringen på 1,5 g som ladningsdose, med påfølgende doseringer på 1 g daglig å gi tilsvarende klinisk respons (2).

Verken norske eller svenske retningslinjer har spesifisert et minimumsintervall mellom ladningsdose og vedlikeholdsdose av intravenøst administrert metronidazol (5, 6). For å veilede vurdering av hva som kan være et akseptabelt minimumsintervall, vil metronidazols farmakokinetikk og bivirkningsrisiko måtte hensyntas, i tillegg til kliniske brytningspunkt.


Metronidazols farmakokinetikk
I preparatomtalen til Flagyl infusjonsvæske (avregistrert i 2022), fremkommer det at gjennomsnittlig serumkonsentrasjon etter infusjon av 1,5 g som engangsdose ble funnet å være 40,2 – 3,4 – 0,5 µg/ml etter 1 – 24 – 48 timer (4b).

I preparatomtalen til Metronidazole Braun injeksjonsvæske oppgi det at gjennomsnittlig maksimal serumkonsentrasjon på 30 µg/ml og 40 µg/ml ble oppnådd umiddelbart etter avsluttet administrering av henholdsvis 1000 mg og 1500 mg. Konsentrasjoner over 2 µg/ml ble opprettholdt i henholdsvis ca. 24 timer og 36 timer etter disse doseringene (4a).

Gjennomsnittlig halveringstid for metronidazol er i et klinisk oppslagsverk oppgitt å være omtrent 8 timer (7).

Bivirkninger, maksdosering og toksisitet
De vanligste bivirkningene av metronidazol er gastrointestinale bivirkninger (4, 7). Ved intensiv eller langvarig behandling med metronidazol, øker risikoen for bivirkninger og man bør være oppmerksom på muligheten for sentral og perifer nevrotoksisitet, samt hematologiske bivirkninger (4, 7). Regimer med høye doser har vært assosiert med forbigående epileptiske anfall, ifølge preparatomtalen (4d).

For intravenøs formulering er det ikke angitt en eksplisitt maksimal døgndose, men i preparatomtalen for metronidazol tabletter er maksimal døgndose oppgitt til 2400 mg/dag (4c). Akutt toksisitet er sjelden ved bruk av metronidazol (8, 4a). Det ble ikke sett bivirkninger etter 400 mg til en treåring, 2,8 g til en fireåring og 12 g til en voksen (4a). I to tilfeller ble det ikke observert bivirkninger etter 1) metronidazol 27 mg/kg tre ganger daglig i 20 dager og 2) en ladningsdose på 75 mg/kg etterfulgt av en vedlikeholdsdose på 7,5 mg/kg (8).

Micromedex oppgir at U.S. Food and Drug Administration (FDA) anbefaler metronidazol 15 mg/kg intravenøst (IV) over 1 time som ladningsdose og 7,5 mg/kg IV over 1 time hver 6. time, med oppstart 6 timer etter ladningsdose (8). For en voksen person på 75 kg tilsvarer dette 1,125 g som ladningsdose og 562,5 mg som vedlikeholdsdose. Maksimaldose er oppgitt som 4 g i løpet av en 24-timers periode (8).

Vurdering
Metronidazol 1,5 g er en vanlig, men likevel høy engangsdose. Metronidazol har en halveringstid på 8 timer og det er en høy risiko for bivirkninger jo kortere tidsintervallet mellom ladningsdosen og vedlikeholdsdosen blir. Vi vil først og fremst tenke på gastrointestinale bivirkninger, men nevrologiske bivirkninger kan heller ikke utelukkes.

En fornuftig tilnærming kan være å vente i minst 16 timer mellom ladningsdosen og vedlikeholdsdosen av metronidazol. Dette er gitt at det ikke er spesielle indikasjoner med tilhørende høy dosering som ligger til grunn. Etter 16 timer har det gått to halveringstider, og hvis man legger start serumkonsentrasjon 40 ug/ml til grunn, vil serumkonsentrasjonen i teorien være rundt 10 ug/ml etter 16 timer. Det er imidlertid viktig at avdelingen gjør en vurdering av hva som vil være fornuftig praksis blant annet med tanke på indikasjon, lokale og pasientspesifikke faktorer.

Referenser:
  1. Nasjonalt senter for antibiotikabruk i sykehus (NSAS). Kontaktinformasjon NSAS. https://www.antibiotika.no/nsas/om-nsas/#kontaktinformasjon-nsas (Lest: 27. mai 2025).
  2. Arbeidsgruppen for antiobiotikadosering v. 2.0. AFAs grunnlag for norsk antibiotikadosering v 2.0 https://www.afa-gruppen.no/media/y4gifbbm/afas-grunnlag-for-norsk-antibiotikadosering-2021.pdf (Gjelder fra 23. januar 2023).
  3. European Commitee on antimicrobial susceptibility testing. Metronidazole. Rationale for the EUCAST clinical breakpoints, version 1.0. https://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/Rationale_documents/Metronidazole_rationale_1.0.pdf (Publisert 11. Januar 2010).
  4. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) a) Metronidazol Braun (Sist oppdatert: 19. juni 2023) b) Flagyl 5 mg/ml infusjonsvæske, oppløsning (Sist oppdatert: 17. september 2021) c) Metronidazol Actavis 500 mg filmdrasjerte tabletter (Sist oppdatert: 7. september 2023) d) Metronidazol Baxter Viaflo (Sist oppdatert: 28. februar 2025). https://www.legemiddelsok.no/
  5. Helsedirektoratet. Nasjonal faglig retningslinje for antibiotika i sykehus. https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/ (Sist oppdatert: 2. mai 2025).
  6. Strama Nationell. Doseringstabell för normal-och högdos. https://strama-nationell.infosynk.se/category/allmant/izJIokNzpAsLPkQlQsB6 (Sist endret: 28. april 2025)
  7. Clinical Pharmacology database. Metronidazole. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Sist oppdatert: 17. mai 2025)
  8. Brayfield A, editor. Martindale: The complete drug reference (online). Metronidazol. In: Micromedex® 2.0. https://www.helsebiblioteket.no/ (Lest: 27. mai 2025).