Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Legemiddelindusert leverskade



Fråga: En pasient ble operert for tumor cerebri høsten 2000 og har etterpå blitt strålebehandlet. Har fått residiv og ble i mars i år behandlet med strålekniv. Pasienten har blitt behandlet med en rekke legemidler og har fått økte leverenzymverdier. ALAT begynte å stige i løpet av høsten 2000, og i slutten av oktober 2001 så er ALAT 402, GT 1142, ALP 324, ASAT 129, LD 725 og Ferritin 1675. En markert økning av leverenzymverdier ble først registrert i august 2001, CT abdomen viser funn forenlig med uttalt leversteatose.

Pasienten har brukt Cipramil (citalopram) siden høsten 2000, og bruker nå 20 mg x 1.

Pasienten har fått PCV-kur (Vincristin, Lomustin og Matulan) i mai 2001 og i slutten av juni 2001. Han fikk Temodal (temozolomid)-kur i begynnelsen av august 2001, og kuren ble gjentatt i månedskiftet august/september og september/oktober. Pasienten har også brukt Fortecortin (deksametason) sammenhengende siden mars 2001, og bruker nå 4 mg x1. Han har brukt Digitrin (digitoksin) siden april 2001, Diural (furosemid) 40 mg x 1 siden juni 2001, og brukt Isoptin (verapamil) 80 mg x 3 siden august 2001. I august 2001 startet pasienten med Lamictal (lamotrigin), men dette er skiftet til kombinasjonen Rivotril (klonazepam) og Neurotin (gabapentin). Han har startet med Glucophage (metformin) i overgangen august/september, og bruker nå 500 mg x 1. Pasienten bruker også Link, Duphalac, og har fått Zofran (odansetron) i forbindelse med Temodal-kurer.

Pasienten har også brukt haibrusk siden juni 2001, misteltein fra månedskiftet mai/juni 2001, L-arginin fra midten av juni 2001, og i tillegg Solarai mineraltilskudd. Pasienten har brukt Kalium asporotate fra midten av juli 2001.

Lege ønsker vurdering av om dette kan være en legemiddelindusert leverskade.

Svar: Dette er en komplisert sykehistorie med en alvorlig grunnlidelse og hvor både ikke-medikamentell og medikamentell behandling kan ha gitt komplikasjoner. Det foreligger begrensede kliniske opplysninger og det er derfor vanskelig å uttale seg om etiologien bak leverskaden. Fordi det dreier seg om såpass mange legemidler så vil søk etter dokumentasjon hovedsakelig være i sekundærlitteratur, og ikke i orginalartikler. Det forutsettes også at viral, autoimmun evt andre årsak til leverskade er vurdert.

Pasienten har hatt forhøyet ALAT siden oktober 2000, og dette er i perioden hvor operasjonen fant sted. Han er senere blitt strålebehandlet, og i mars i år behandlet med strålekniv pga. residiv. Det foreligger ikke detaljerte opplysninger om legemiddelbehandling for høsten 2000, og flere av de aktuelle legemidlene er påbegynt først i siste halvdel av 2001. Pasienten har brukt Cipramil siden høsten 2000, og dette legemiddelet synes ikke å være relatert til levertoksisitet. En metaanalyse som involverte 1000 pasienter med depresjon som brukte dette legemiddelet fant ingen rapporter om signifikante endringer i leverenzymer (1).

Pasienten fikk i mai PCV-kur (Oncovin, CCNU og Procarbacin), og denne ble gjentatt i slutten av juni 2001. I denne perioden hadde han fremdeles moderat forhøyet ALAT, og etterhvert GT. De verdiene som oppgis for ALAT og GT i denne perioden gir generelt ikke grunnlag for seponering av legemidler når disse gis på klar indikasjon (2). Vincristin er blitt assosiert med leverskader som har involvert endret fettmetabolisme i behandling av små barn med leukemi (3). Isolerte tilfeller med leverskade og enzymstigning er også rapportert (4). Lomustin har i likhet med carmustin blitt rapportert å gi leverskade, men i forhold til forbigående enzymstigning synes dette å være sjelden (4). Dysfunksjon av lever og ikterus synes å være en sjelden bivirkning av malutan (5).

Pasienten fikk så Temodal-kur i august 2001, overgang august/september og overgang september/oktober. Temozolomid kan gi lett økning i transaminaser og alkalisk fosfatase, men synes å være lite levertoksisk (6).

Pasienten har også brukt Fortecortin siden mars i år, og dexamethasone er i liten grad assosiert med levertoksisitet (7,8).

Pasienten fikk en betydelig økning i ALAT, GT og ASAT i begynnelsen av august, og i denne perioden fikk han ny kur med Temodal og startet behandling med Isoptin og Lamictal. Verapamil kan i sjeldne tilfeller gi mer alvorlige, hepatittlignende sykdom etter ca. 14 dagers behandling (9). Lamotrigin er rapportert å kunne gi leverskader, men dette synes å være sjelden (10).

Glucophage ble påbegynt i månedskiftet august/september, og dette var etter at leverenzymer hadde steget betydelig. Forøvrig har sulfonylurea-gruppen større tendens til å være levertoksisk enn biguanider (11). Furosemid kan gi levertoksisitet, men dette er sjelden (12). Pasienten har brukt digitoksin siden april 2001 og serumkonsentrasjonsmålinger har vært upåfallende. Det er usikkert om odansetron selv kan gi leverskade fordi legemiddelet har blitt kombinert med potente cytostatika i de rapportene som foreligger (13).

Når det gjelder naturmedisin som haibrusk, misteltein, L-arginin, Solarai mineraltilskudd og Kalium aspartat så gjelder det generelt at god vitenskapelig dokumentasjon om effekt og eventuell toksisitet er enten sparsom eller mangler helt. Misteltein er i en kilde blitt assosiert med levertoksisitet, men dette ble kritisert fordi preparatet pasienten hadde tatt kunne inneholde andre potensielt toksiske stoffer (14). Det eksisterer også en enkel rapportert om at inntak av haibrusk kan ha indusert en hepatitt hos en 57 år gammel mann (15).

Pasienten har flere sykdommer, og ut fra de legemidlene han bruker så er diabetes og hjertesykdom blant disse. Både hjertesvikt og diabetes kan påvirke leverfunksjon som kan ha vært medvirkende årsak i dette tilfellet. Nonalcoholic steatohepatitis er en tilstand karakterisert ved hepatomegali, økte serumtransaminaser, og et histologisk bilde lik en alkoholisk hepatitt i fravær av alkoholmisbruk. Tilstanden er assosiert med bla. diabetes mellitus, hyperlipidemi og overvekt, og histologi er preget av steatose (16).

Slik leverparametrene har utviklet seg, med økning i ALP relativt sent i forløpet, synes skaden primært å være hepatocellulær. Visse histologiske bilder er typiske ved legemiddelutløste leverskader, og toksiske reaksjoner er gjerne assosiert med fettlever. Typiske legemidler som kan gi et slikt bilde er metotrexat, valproat og amiodaron. Det finnes også prinsipper for bedømming av sammenheng mellom legemiddelinntak og leveraffeksjon, og nærhet i tid er et av disse (2). Pasienten har hatt forhøyede leverenzymverdier siden høsten 2000, men en betydelig økning ble registrert primo august 2001. Man må derfor se på de kliniske opplysningene for å se om dette passer med oppstart av et eller flere av de aktuelle legemidlene dager til uker forut for dette. Det er som nevnt tidligere vanskelig å uttale seg om den eksakte etiologien bak leverskaden, men man må vurdere evt. kumulative eller synergistiske effekter av et eller flere legemidler over tid på bakgrunn av at pasienten har hatt forhøyede leverenzymverdier i over ett år. Seponering av et eller flere av legemidlene med gradvis normalisering av leverenzymverdier må man også tillegge vekt.

Konklusjon For en rekke av de legemidlene som pasienten har brukt er det rapportert enkelttilfeller av leverskade, og det er mulig at en eller flere av disse kan ha bidratt til den aktuelle leverskaden.

Referenser:
  1. Drugdex, Drug Evaluation. Citalopram. Micromedex database 1974-2001; vol. 100, 12/2001.
  2. Spigset O. Legemiddelutløste leverskader. Tidsskr Nor Lægeforen 1998; 118: 2805-8.
  3. Drugdex, Drug Evaluation. Vincristine. Micromedex database 1974-2001; vol. 100, 12/2001.
  4. Drugline database (Sverige) 1996; sp.nr. 13059.
  5. Drugdex, Drug Evaluation. Malutane. Micromedex database 1974-2001; vol. 100, 12/2001.
  6. Drugdex, Drug Evaluation. Temozolomide. Micromedex database 1974-2001; vol. 100, 12/2001.
  7. Drugdex, Drug Evaluation. Dexamthasone. Micromedex database 1974-2001; vol. 100, 12/2001.
  8. Drugline database (Sverige) 1995; sp.nr. 12339.
  9. Drugline database (Sverige) 1995; sp.nr. 12050.
  10. Dukes MNG, editor. Meyler`s Side Effects of Drugs 2000; 14th ed.: 189.
  11. Drugline database (Sverige) 1990; sp.nr. 08143.
  12. Drugline database (Sverige) 1991; sp.nr. 09147.
  13. Drugdex, Drug Evaluation. Odansetron. Micromedex database 1974-2001; vol. 100, 12/2001.
  14. Dukes MNG, editor. Meyler`s Side Effects of Drugs 2000; 14th ed.: 1661.
  15. Ashar B, Vargo E. Shark cartilage-induced hepatitis. Ann Intern Med 1996; 125: 780-1.
  16. Reid AE. Nonalcoholoc steatohepatitis. Gastroenterology 2001; 121: 710-723.