Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Parestesi og perifer nevropati som bivirkning av leflunomid



Fråga: Spørsmålet gjelder en pasient med revmatoid artritt som har brukt leflunomid (Arava) i ett års tid. Leflunomid har god effekt på sykdommen, men pasienten oppgir at det «svir i nervene», hovedsakelig i hender og føtter. Behandlende lege har sett at parestesi er beskrevet i Felleskatalogen. Farmasøyt finner omtalt perifer nevropati ved bruk av leflunomid i en rekke kilder og publikasjoner (1 - 4), men finner også at dette kan være relatert til sykdommen i seg selv (5). Har dere mer informasjon om parestesi og perifer nevropati knyttet til bruk av leflunomid, eventuelt til revmatoid artritt? Spørsmål fra sykehusfarmasøyt.

Svar: Parestesier og perifere nevropatier ved bruk av leflunomid
Parestesi er en unormal og subjektiv hudfornemmelse som oppstår uten ytre påvirkning, og kan kjennes som brenning, stikking og nummenhet (6a). Perifere nevropatier er funksjonssvikt i én eller flere perifere nerver som følge av skade, og er den hyppigste nevrologiske årsaken til parestesier (6a-b).

Både parestesi og perifer nevropati er oppgitt som kjente og vanlige bivirkninger i preparatomtalen til Arava (7). I preparatomtalen oppgis det at de fleste pasientene opplevde bedring av perifer nevropati ved seponering av leflunomid, men at noen fikk vedvarende symptomer. Alder over 60 år, samtidig bruk av nevrotoksiske legemidler og samtidig diabetes, nevnes som risikofaktorer for perifer nevropati. I preparatomtalen anbefales det at seponering og utvaskingsprosedyre bør vurderes dersom en pasient som bruker Arava utvikler perifer nevropati (7).

Tilsvarende informasjon oppgis også i oppslagsverket Clinical Pharmacology (8). De referer videre til studien av Bonnel et al. fra 2004, som fant at debut av symptomer som perifer nummenhet, prikking, brenning og sterke smerter, samt kuldefornemmelse eller svakhet i ekstremiteter, inntraff mellom 3 dager til 3 år etter oppstart med leflunomid, med et gjennomsnitt på 6 måneder (1, 8). Pasienter som seponerte leflunomid innen 30 dager etter symptomdebut hadde større sannsynlighet for bedring eller fullstendig restitusjon enn pasienter som fortsatte å bruke legemiddelet over lengre tid (1, 8).

Flere vanlig brukte legemidler har vært assosiert med utvikling av polynevropatier. I en oversiktstabell i UpToDate over legemidler assosiert med polynevropati, er leflunomid oppført og oppgitt med moderat evidens for sammenheng (9). Den eksakte mekanismen bak hvordan leflunomid kan forårsake nevropati er imidlertid fortsatt ukjent (10). Bonnel et al. foreslo at pasientenes nevropati skyldtes opphopning av toksiske metabolitter som følge av leflunomids hemmende effekt på uridinproduksjon. Andre mekanismer er imidlertid også blitt foreslått (1, 10).

Nevropatiske symptomer og leddgikt
Perifer polynevropati er en vanlig forekommende komplikasjon hos pasienter med revmatoid artritt (RA) (5, 11). Nerveinnklemming, iskemi i nervene som følge av vaskulitt, samt bivirkninger av legemidler som brukes i behandlingen, oppgis som grunnleggende årsaker til nevropati ved revmatoid artritt (11).

Europeiske helsemyndigheter (EMA) har i sin bakgrunnsdokumentasjon om Arava, oppgitt at det på bakgrunn av innsendte data, kan konkluderes med at bruk av leflunomid er en uavhengig risikofaktor for perifer nevropati, i tillegg til andre risikofaktorer (12). Som følge av dette ble det ansett som relevant å inkludere en advarsel om denne risikoen i preparatomtalen.

I Bonnel et al. ble det vurdert som lite sannsynlig at sykdommen i seg selv var årsaken til mange, eller i det hele tatt noen av de 80 rapporterte tilfellene som publikasjonen var basert på. I hvert tilfelle ble nevropatien rapportert som nyoppstått, og hos de fleste oppsto symptomene i en periode med forbedret sykdomskontroll (1). De kliniske og elektrofysiologiske funnene stemte heller ikke overens med hverken vaskulitt eller nerveinnklemming (1). De skriver videre at bedring ved seponering dessuten ville vært uventet dersom RA var den underliggende årsaken.

OPPSUMMERING
Parestesi og perifer nevropati er kjente og vanlige bivirkninger av leflunomid (Arava). Perifer nevropati er også en kjent komplikasjon ved revmatoid artritt (RA), og kan oppstå gjennom ulike mekanismer - inkludert bruk av legemidler som brukes til behandling av sykdommen. I preparatomtalen til Arava anbefales det å vurdere seponering og utvaskingsprosedyre dersom perifer nevropati oppstår under behandling med leflunomid.

Referenser:
  1. Bonnel RA, Graham DJ. Peripheral neuropathy in patients treated with leflunomide. Clin Pharmacol Ther 2004;75(6):580-5.
  2. Kaur G, Barclay M et al. The prevalence and clinical features of leflunomide-associated peripheral neuropathy in patients withrheumatic disease in a New Zealand cohort. Int J Rheum Dis 2024;27(9):e15317.
  3. Martin K, Bentaberry F et al. Peripheral neuropathy associated with leflunomide: is there a risk patient profile? Pharmacoepidemiol Drug Saf 2007;16(1):74-8.
  4. Kho LK, Kermode AG. Leflunomide-induced peripheral neuropathy. J Clin Neurosci 2007;14(2):179-81.
  5. Piecyk ML, Bhattacharyya S. Neurologic manifestations of rheumatoid arthritis. Version 35.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 26. juni 2025).
  6. Norsk elektronisk legehåndbok. A) Parestesier (Sist oppdatert: 28. januar 2022), b) Perifer nevropatier/polynevropati (Sist opdatert: 29. januar 2025). https://legehandboka.no/.
  7. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) Arava. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 5. september 2024).
  8. Clinical Pharmacology database. Leflunomide. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Sist oppdatert: 20. august 2025).
  9. Rutkove SB. Overview of polyneuropathy. Version 34.0. Table 1B: Polyneuropathy associated with drugs and environmental toxins. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 15. juli 2024).
  10. Elrefaey A, Memon AB. Painful Small Fiber Neuropathy Associated With Teriflunomide: A Case Series and Literature Review Related to Teriflunomide and Leflunomide. Cureus 2023;15(9): e45079.
  11. Rajeshwari B, Kumar S. Rheumatoid Neuropathy: A Brief Overview. Cureus 2023;15(1): e34127.
  12. European Medicines Agency (EMA). Arava: EPAR - Procedural steps taken and scientific information after the authorisation. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/arava (Sist oppdatert: 5. september 2024).