Topimax (topiramat) og graviditet
Fråga: En kvinne har brukt Topimax (topiramat) i 4-5 uker første uker av graviditet. Risiko? Henvendelse fra en overlege ved en kvinneklinikk.
Svar: Graviditet og legemidler
Massiv eksponering med toksiske stoffer like etter konsepsjonen, før det befruktede egget er implantert, resulterer gjerne i spontanabort. Likeledes vil skadelig påvirkning i perioden fra 2. til 3. uke etter befruktning, mens cellene er lite differensierte, ofte medføre så fundamentale skader at fosteret aborteres; en alt-eller-intet-effekt (1,2).
Den aktive organdifferensiering foregår i 3.-11. fosteruke. Skade i denne fasen kan føre til strukturelle misdannelser, dvs. at form og struktur av organene blir unormale. Eksempler på misdannelser er manglende lukning av ryggmargens hinner og virvler (spina bifida), og klumpfot (1,2).
Barn av mødre med epilepsi har større frekvens av misdannelser enn barn av friske mødre. Det er usikkerhet om det er bruken av antiepileptika eller sykdommen som er utslagsgivende, men det er enighet om at mødre med epilepsi må behandles i graviditeten, siden hyppige anfall med kramper er en større risiko for barnet enn medikamentell behandling. Ved bruk av antiepileptika bør man tilstrebe monoterapi og tilstrebe lavest mulig dosering siden kombinasjonsbehandling og høyere doser kan øke risiko. Folsyretilskudd (nevralrørsdefekter) under graviditet, og vitamin K ved fødsel kan være aktuelt (2,3).
Antiepileptika og topiramat
Antiepileptika er generelt assosiert med økt forekomst av medfødte misdannelser, og forskjellige teratogene mekanismer er blitt foreslått for de ulike legemidlene (dannelse av ustabile epoksider, frie radikaler, og reduksjon i serumfolat). Topimax (topiramat) er et nyere antiepileptika, og klinisk erfaring med bruk under graviditet er begrenset og adekvat dokumentasjon mangler. Topiramat har imidlertid vist teratogene effekter i dyreforsøk. Det eksisterer bl.a. dokumentasjon om mus, rotter og kaniner, og misdannelser er de man assosierer med andre antiepileptika som kraniofaciale defekter, defekter i ekstremiteter, og ribbe- og vertebramalformasjoner (4). Det minnes om at i vurdering av nye antiepileptika, inkludert topiramat, så kan resultater fra dyrestudier ikke direkte ekstrapoleres til den kliniske situasjonen. Det kan være bruk av høye doser, og species-relaterte effekter kan være beskrevet (4,5).
Aktuelt tilfelle
I dette tilfellet har kvinnen brukt topiramat de 4-5 første ukene av graviditet. Legemiddelet har en halveringstid i gjennomsnitt på 21 timer, og det vil derfor ta tid før stoffet er ute av kroppen etter seponering (ca. 4 - 5 halveringstider). Inntil ca. 20 dager etter konsepsjon er det sannsynlighet for en en alt-eller-intet-effekt. Gitt befruktning ca. 14 dager etter siste menstruasjons første blødningsdag så representerer dette 34 dager (ca. 5 uker gravid). I tilfelle seponering før dette så vil risiko for teratogene effekter være redusert, ved eksponering inn i den kritiske fasen for skjelettmisdannelser (somitstadiet) 4. - 6.uke etter befruktning øker risikoen.
Behov for videre behandling
Det kan være indikasjon for fortsatt behandling, og i dette tilfellet må topiramat brukes hvis fordeler oppveier risiko. Ved bruk av legemiddelet fra 3. til 11. uke etter befruktning (dvs. fra 5. til 13. uke etter begynnelsen av siste menstruasjon), og resten av graviditeten må kvinnen informeres om risiko ved fortsatt behandling og risiko ved fravær av behandling. Generelt skal man bruke laveste effektive dose av det antiepileptikum som best kontrollerer anfall i en gitt pasient. Hvis det eksisterer alternativer bør man velge det preparat som medfører minst risiko for fosterskade. Hvilket antiepileptika som medfører minst risiko avhenger av en rekke forhold, men blant de eldre så bør karbamazepin foretrekkes framfor valproat og fenytion ifølge en kilde (6). Dyrestudier av enkelte av de nyere antiepileptika indikerer redusert risiko i forhold til de eldre (6,7), men her mangler man kliniske data. Derfor bør bytte av antiepileptika gjøres kun etter nøye overveielser. Bruk av kombinasjoner og høye doser bør unngåes. Tilskudd av folat/vitamin K skal alltid vurderes.
Konklusjon
Sikkerhet ved bruk av topiramat ved graviditet og amming er ikke klarlagt. Må bare brukes under graviditet hvis fordeler oppveier risiko.
- Simonsen T, Aarbakke J. Illustrert farmakologi. Bind 1. Fagbokforlaget 1997: 102-103.
- Merck Manual. http://www.merck.com/pubs/mmanual/section18/chapter249/249d.htm#A018-249-0877
- Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell 2001: 200-201.
- Topimax. www.fass.nu
- Topiramate. www.rxlist.com
- Koren G. Maternal-Fetal Toxicology. A Clinican`s Guide.Marcel Dekker, Inc 2001: 73-81.
- Holmes LB. The teratogenicity of anticonvulsant drugs: a progress report. J Med Genet 2002; 39: 245-7.