Diazepam og overdose
Fråga: En kvinne født i 1932 med KOLS og nylig apoplexia cerebri bruker bl.a. diazepam og serumspeil har vist 0,8 mikromol/l for diazepam og 3,2 mikromol/l for desmetyldiazepam. Innlagt med nedsatt bevissthetsnivå. Aktuelle spørsmål er om dette serumspeilet representerer overdosering, og om disse konsentrasjonene kan tenkes å påvirke bevissthetsnivå hos pasienten.
Svar: LKB oppgir ikke noe terapiområde eller referanseområde for diazepam og den aktive metabolitten desmetyldiazepam. Dette skyldes at det er store interindividuelle variasjoner i metabolismehastighet, og påvirkningsgrad (effekt/bivirkninger) med samme serumnivå kan variere betydelig fra person til person. Ved kronisk dosering utvikler man toleranse for effekter og bivirkninger, og en liten økning i dose kan medføre beskjeden økt påvirkningsgrad i forhold til en person som tar en tablett med diazepam for aller første gang. St. Olavs Hospital i Trondheim foreslår referanseområde på 0,7-2 mikromol/l for sum av diazepam og desmetyldiazepam, men viser til samme forbehold.
Diazepam og den aktive metabolitten desmetyldiazepam har ulik farmakokinetikk som gjenspeiles i deres respektive serumnivå. Begge har lang halveringstid, og metabolitten (35-100 timer) har dobbelt så lang halveringstid som modersubstans (40 til 200 timer). Hvis nivå av diazepam er betydelig høyere enn metabolitt tyder dette på nylig inntak av diazepam. Hvis nivå av metabolitt er betydelig høyere enn modersubstans så tyder dette på langvarig tilførsel av diazepam eller en diazepam-fri periode av dager til ukers varighet etter forutgående (langvarig) tilførsel.
Ved kronisk dosering på diazepam 5 mg x 3 (15 mg/døgn) ser man ved steady state serumnivå på 250-300 mikrogram/l(diazepam) og 300- 400 mikrogram/l (desmetyldiazepam) (tilsvarer 0,87-1,05 mikromol/l diazepam og 1,05 - 1,4 mikromol/ desmetyldiazepam) (1). På grunn av individuelle forskjeller i farmakokinetikk (hvordan kroppen behandler legemiddelet) betinget i arv og miljø må imidlertid disse verdiene tas med stort forbehold. Sykdom (f.eks. i lever) og bruk av andre legemidler er eksempler på faktorer som kan påvirke farmakokinetikk av diazepam.
Hva er så erfaring med bruk av høye doser over tid og serumkonsentrasjoner. En kilde (2) oppgir et materiale på 23 pasienter som hadde brukt mellom 40 til 500 mg diazepam-ekvivalenter per dag. Plasmakonsentrasjoner for diazepam var 1245 ng/ml (median) og for desmetyldiazepam var 2961 ng/ml (median). Dette tilsvarer respektive 4,4 og 10,4 mikromol/l. En annen kilde (3) oppgir toksisk dose for diazepam til 0,5 mg/100 ml-2,0 mg/100 ml, og dette tilsvarer 17,6 mikromol/l - 70 mikromol/l. Sistnevnte konsentrasjon kan være dødlig.
Gitt det overstående er det svært vanskelig å tolke en enkelt serumkonsentrasjon i forhold til å uttale seg om dosering, effekt og bivirkninger. Spesielt fordi man ikke har opplysninger om når blodprøve er tatt i forhold til siste inntak av diazepam. Det er da også en generell anbefaling at man ikke skal gjøre dette. I tillegg foreligger det begrensede kliniske opplysninger, spesielt bruk av andre legemidler/sykdommer hos denne pasienten. Selv om eldre pasienter generelt har mindre toleranse for benzodiazepiner enn yngre er det vanskelig å generalisere. Et annet poeng er at disse legemidlene doseres individuelt, og ved alvorlig angst kan dagsdoser på 30 til 60 mg være aktuelle i forhold til anbefalinger om 5 mg x 3 (voksne) og 2,5 mg x 2 (eldre). Det er imidlertid sannsynlig at aktuelle pasient bruker diazepam regelmessig, og at aktuelle serumspeil gjenspeiler en situasjon hvor aktuelle pasient har hatt en diazepam fri periode hvor man hovedsakelig finner metabolitt i serum.
- Dollery C, editor. Therapeutic Drugs 1999; 2nd ed.: D80-D81.
- Drugline database (Sverige) 1996; sp.nr. 12438.
- Ellenhorn MJ, editor. Ellernhorn`s Medical Toxicology 1997; 2nd ed.: 687.