Frågedatum: 2002-10-02

RELIS database 2002; id.nr. 2138, RELIS Vest

Dosering av legemidler ved fedme

Fråga: Pasient med alvorlig hjertesvikt står på Renitec (10 mg x 2), Aldactone (50 mg), Burinex (2 mg), Lanoxin (0,375 mg) og Albyl-E (75 mg). Han veier 210 kg. Etter 1 1/2 ukes behandling har ikke venstre ventrikkelfunksjon blitt bedre. Behandlende kardiolog lurer på om det er mulig å dosere noen av medikamentene inkludert metoprolol høyere ettersom pasienten har så høy kroppsvekt.

Svar: Absorpsjon av legemidler synes å være uendret ved overvektige (1). De har imidlertid økte nivå av lipoproteiner og frie fettsyrer som kan fortrenge legemidler fra proteiner, men en samtidig økning av disse (alfa-1 surt glykoprotein) gjør effekten usikker (1,2). Ved overvekt vil 20 til 40 % av vektøkningen utgjøres av magert vev. Mengde magert (lean) vev beregnes ved antropometriske beregninger basert på høyde og kroppsvekt (2): LBM (kg) = a x TBW (kg) - b x [TBW/heigt (cm)] 2, hvor LBM = Lean body mass, TBW = Total body mass, a = 1.10 (menn), 1.07 (kvinner) og b = 120 (menn), 147 (kvinner). Regional blodgjennomstrømning i fettvev er begrenset, og spesielt ved organsvikt som f.eks. hjertesvikt (2). For lite til moderat fettløslige legemidler vil distribusjonsvolumet være lite endret, men det kan være økt for noen fettløslige legemidler. Dette beror på at andre faktorer enn lipidløslighet påvirker distribusjon til vev (1,2). Overvekt gir ingen dramatisk endring i levermetabolisme selv om overvekt kan medføre fettinfiltrasjon i organet. Studier av aktivitet i individuelle legemiddelmetaboliserende enzym og renal clearance har gitt til dels motstridende funn, og konsekvensene av overvekt for eliminasjon av legemidler er uklar (1,2). Vanligvis vil ikke renal clearance øke på grunn av overvekt. Et unntak kan være legemidler som gjennomgår glukuronidering (3). En del av algoritmene for beregning av dosering i forhold til kroppsvekt operer med begrepet idealvekt (IBW) (3): IBW menn= 50 + 0.91 (høyde i cm-152), IBW kvinner = 45 + 0.91 (høyde i cm-152). En kilde (4) bruker så idealvekt synonymt med lean body weight (LBW) for en metode som er pragmatisk, men upresis, og kalles doseringsvekt = LBW + 0.3 (TBW-LBW). En annen benyttet metode er allometrisk skalering hvor dosering øker proporsjonalt med kroppsvekt opphøyd i 0.75 potens (5). Dette innebærer at for kroppsvekt i området 10 til 100 kg skal man bruke samme dose per kilo (kg) kroppsvekt. Ved kroppsvekt mindre enn 10 kg skal dose per kg være høyere, og ved kroppsvekt over 100 kg skal dose per kg være mindre. Felles for disse beregningene er en antakelse om at metabolsk kapasitet og dosering øker mindre enn proporsjonalt med økt kroppsvekt. Det er også formulert en del andre prinsipper for justering av dose (2): Startdose kan baseres på idealvekt (IBW) + en viss prosent av IBW i de tilfeller hvor distribusjon av legemidler hovedsakelig er til magert vev (LBM). Startdose kan baseres på TBW i de tilfeller hvor legemidler distribueres likt til magert vev og fettvev, eller i særlig grad til fettvev. Justering av vedlikeholdsdose avhenger av clearance. Hvis clearance er lik i overvektige og kontroller så skal dose baseres på idealvekt (IBW). Clearance for en del legemidler kan være økt, og i disse tilfeller kan vedlikeholdsdose baseres på totalvekt (TBW). For relativt hydrofile legemidler er det blitt anbefalt å bruke LBM for beregning av startdose og vedlikeholdsdose. LBM kan også benyttes for å beregne vedlikeholdsdose for mange legemidler som elimineres via lever, fordi leverclearance er proporsjonal med LBM. Det foreligger en rekke metodologiske svakheter ved farmakokinetiske studier ved overvekt og dette gir de en begrenset informasjonsverdi (1,2). De farmakokinetiske endringene man ser ved overvekt og relatert sykdommer kan ha en tendens til å oppheve hverandre. Dette gjør at det er for mange legemidler er uklart om man skal gjøre vekt-relaterte justeringer (1).

Bumetanid og acetylsalicylsyre har lave distribusjonsvolum (
Konklusjon
Det foreligger begrenset og til dels inkonsistent dokumentasjon vedrørende korrekt dosering av legemidler til overvektige i litteraturen. De fleste metoder er imidlertid basert på at man ikke skal dosere etter totalvekt da distribusjonsvolum og clearance av legemidler ikke øker proprosjonalt med denne parameteren. Ved justering av doser må man i tillegg ta i betraktning en rekke farmakokinetiske og farmakodynamiske forhold som evt. kan være endret på grunn av sykdom.

1. Marik P, Varon J. The obese patient in the ICU. Chest 1998; 113: 492-8.
2. Cheymol G. Effects of obesity on pharmacokinetics. Implications for drug therapy. Clin Pharmacokinetics 2000; 39: 215-31.
3. Rowland M, Tozer TN, eds. Clinical Pharmacokinetics. Concepts and Applications 1995, 3rd ed.: 241.
4. Drugline database (Sverige) 1997; sp.nr. 14525.
5. Holford NHG. A size standard for pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet 1996; 30: 329-32.
6. Rowland M, Tozer TN, eds. Clinical Pharmacokinetics. Concepts and Applications 1995, 3rd ed.: 150.
7. Schrier RW, Gambertoglio JG, eds. Handbook of Drug Therapy in Liver and Kidney Disease 1991; 1st ed: 285-371.
8. Abernethy DR et al. Digoxin disposition in obesity: clinical pharmacokinetic investigation (abstract). Am Heart J 1981; 102: 740-4.