Antibiotika og leverenzymer
Fråga: Kvinnelig pasient på 70 år behandles med Dalacin (klindamycin) 600 mg x 3 iv. og Ciproxin (ciprofloksacin) 500 mg x 2 po. Pasienten får økning i gamma-GT til 1165 og ALP 2153. Normale ASAT/ALAT og bilirubinnivåer. Man antar bivirkning av legemidler, men hvilket er mest sannsynlig årsak ? Fra en overlege på en medisinsk avdeling.
Svar: Isolert stigning av leverenzymnivå uten kliniske symptomer er en vanlig bivirkning for et stort antall legemidler (1).
En leverskade defineres som kolestatisk hvis ALP-konsentrasjonen er over to ganger laboratoriets øvre grenseverdi, eller hvis både ALAT- og ALP-verdien er høyere enn to ganger denne grensen og forholdet mellom ALAT-økningen og ALP-økningen er mindre enn to. Andre leverenzymer som ASAT, LD og GT har begrenset diagnostisk verdi, men kan gi tilleggsinformasjon om skadetypen og skadeomfanget. Måling av konjugert bilirubin og totalbilirubin kan også være til hjelp i visse situasjoner (1).
Ved vurdering av GT så vil kun høye verdier ha klinisk betydning. Ved høy ALP vil samtidig høy GT peke mot leverlidelser. Meget høye verdier av GT, 5-30 ganger øvre referansegrense, kan forekomme ved intra- og ekstrahepatisk kolestase, kolangitt, kolecystitt, akutt og kronisk pankreatitt og pankreascancer (når tilstanden er assosiert med kolestase). Svært høye verdier av ALP, over 3 ganger øvre referansegrense, sees ved intra og særlig ved ekstra-hepatisk kolestase foruten ulike affeksjoner av skjelett. Ekstrahepatisk kolestase gir ofte høyere verdier enn intrahepatisk (2).
Ved ALP - verdier på mer enn to til tre ganger øvre referansegrense anbefales å skifte til alternativt legemiddel ved mistanke om legemiddelindusert leverskade selv om pasienten er symptomfri (1). Imidlertid er ikke disse grensene absolutte, og de avhenger av hvor sterk indikasjonen er for fortsatt behandling. Spesielt kolestatisk legemiddelinduserte lesjoner må differensieres fra andre årsaker til kolestase som stein og cancer evt. i forløpet av en alvorlig infeksjonssykdom (sepsis). Dette må mistenkes i de tilfellene hvor seponering av legemiddel ikke gir endring i leverparametre (3).
Både ciprofloksacin og klindamycin er blitt assossiert med legemiddel-indusert leverskade (4). Ciprofloksacin kan ofte gi økning av leverenzymer, men alvorlige reaksjoner er sjeldne. Akutt kolestatisk hepatitt er rapportert for dette legemiddelet, og akutt levernekrose for ofloksacin. Begge legemidler kan også forårsake kolestase uten inflammatorisk komponent (3). I FASS angis forbigående økning av leverenzymer som en vanlig bivirkning (> 1/100) for ciprofloksacin og enkeltstående tilfeller av levercellenekrose, hepatitt og ikterus pga kolestase som sjelden (< 1/1000). I tilsvarende kilde beskrives reversibel påvirkning av lever som en sjelden bivirkning av klindamycin (1/1000-1/10000) (5). Flere studier har rapportert økning i bilirubin, alkaliske fosfataser og aminotransferaser ved behandling med ciprofloksacin (6). Samme kilde viser til kun en rapport om hepatotoksisitet ved bruk av klindamycin (7).
I det aktuell tilfellet kan ciprofloksacin ha indusert en kolestase hvis ikke det er kliniske holdepunkter for en annen årsak til denne. Selv om litteraturen gir inntrykk av at påvirkning av lever er hyppigere ved bruk av ciprofloksacin, så kan ikke synergistiske effekter med clindamycin utelukkes.
Konklusjon Ciprofloksacin, og i mindre grad klindamycin, er blitt assossiert med legemiddel-indusert leverskade.
Referenser:- Spigset O. Legemiddelutløste leverskader. Tidsskr Nor Lægeforen 1998; 118: 2805-8.
- Stakkestad JA, Åsberg A. Brukerhåndbok Klinisk Kjemi. Akademisk Fagforlag AS 2002: 71-3, 223-4.
- RELIS database 1997; sp.nr. 440, RELIS Vest.
- www.fass.nu
- Drugdex, Drug Evaluations. Ciprofloxacin. MICROMEDEX(R) Healthcare Series Vol. 114 expires 12/2002.
- Drugdex, Drug Evaluations. Clindamycin. MICROMEDEX(R) Healthcare Series Vol. 114 expires 12/2002.
- Davies DM et al, eds. Davies´s Textbook of Adverse Drug Reactions 1998; 5th ed.: 277-279.