Protein S - mangel og prevensjon
Fråga: En ung kvinne fikk lungeemboli under svangerskap. Det viste seg at hun har arvelig mangel på protein S. Nå har hun behov for prevensjon. Kan minipille brukes? Henvendelse fra allmennpraktiker.
Svar: Protein S er en hjelpefaktor for koagulasjonshemmeren protein C. Dannelsen av protein S er vitamin K-avhengig, og finner sted i leveren. Det er kun lave verdier som har klinisk betydning og det kan sees ved arvelig eller ervervet protein S-mangel. Pasienter som har lave verdier av protein S har økt risiko for venøse tromboser og trolig også for cerebrale arterietromboser (1).
Blant unge friske kvinner i normalpopulasjonen er insidensen av venøs trombose ca. 4-5 per 100000 kvinner per år. Ved samtidig bruk av kombinasjons p-piller øker insidensen til ca. 12-20. Hos kvinner med hereditær koagulasjonsdefekt i form av Leidenmutasjon, mangel på protein C, protein S eller antitrombin vil bruk av kombinasjonspiller øke insidensen betydelig, til ca. 120-150 for heterozygote Leidenmutasjoner og 320-400 for homozygote (2).
Progestogener (gestagen, progestagen og progestin) er syntetiske stoffer med samme virkning som progesteron. Aktuelle preparater i Norge per idag med innhold av progestogen alene er Conludag® (noretisteron), Exlutona® (lynestrenol), Microluton® og Norlevo® (levonorgestrel), Levonova® intrauterint innlegg (levonorgestrel), Depo-Provera® injeksjon (medroksyprogesteron) og Implanon® implantat (etonogestrel). Nyere progestogener, også kalt tredje generasjons, er desogestrel, gestoden og norgestimat. I Norge er kun desogestrel registrert, i kombinasjonspreparat med etinyløstradiol (Marvelon®) (3).
Tidligere har man vurdert at tromboembolisme i forbindelse med bruk av kombinasjonspiller skyldes østrogenkomponenten og at progestogenkomponenten ikke har signifikant effekt på koagulasjonen (2-3). Det var derfor overraskende da det i flere studier ble funnet økt risiko (ca. 2 ganger) for tromboembolisme blant kombinasjonspreparater som inneholder desogestrel eller gestoden sammenlignet med preparater som inneholder eldre progestogener, f.eks levonorgestrel (3). Disse studiene er i ettertid betraktet som kontroversielle på bakgrunn av validiteten av epidemiologiske data, og en oversiktsartikkel fra 1998 konkluderer med at progestogener sannsynligvis ikke har noen signifikant påvirkning på kaoagulasjonsfaktorer (2). I en studie publisert i år har man undersøkt syv forskjellige kombinasjons p-piller med hensyn på hemostatiske faktorer, og funnet at alle disse var assosierte med økt koagulasjonsaktivitet, både grunnet østogen og progestogen. Det er imidlertid ikke kjent hvilken signifikans disse effektene har i forhold til risiko for tromboembolisme (4). Det finnes ingen kjent biologisk forklaring for at tredje generasjons progestogener skal være forbundne med økt risiko for venøs trombose. Det har vært diskutert hvorvidt det kan være forskjell i effekt på hemostatiske faktorer mellom kombinerte p-piller som inneholder desogestrel eller gestoden sammenlignet med kombinerte p-piller som inneholder levonorgestrel (4).
Vi finner kun én studie hvor man undersøkt effekt på hemostatiske faktorer av p-piller med kun progestogen (minipiller) (5). P-pillene inneholdt enten 75 µg desogestrel eller 30 µg levonorgestrel. Man fant ingen signifikant effekt på det hemostatiske systemet med noen av preparatene. Forandringene i koagulasjonsparametrene var små og gikk i retning av redusert koagulasjon. Forfatterne mener at resultatene styrker den generelle oppfatningen at p-piller med kun progestogen har liten effekt på hemostasen, uavhengig av om de administreres oralt, via subdermale implantat eller via injeksjon. I artikkelen bemerkes imidlertid at det kun foreligger en begrenset mengde data vedrørende bruk av p-piller med kun progestogen (5). Vi har ikke funnet studier hvor man har undersøkt risiko for tromboemboli ved bruk av minipiller og heller ikke studier der kvinner som har kjente risikofaktorer for trombose har brukt minipiller.
Konklusjon Kvinner med mangel på protein S har økt risiko for venøs tromboembolisme. Denne risikoen øker ytterligere ved bruk av hormonell antikonsepsjon med kombinasjonspreparater. Hvorvidt gestagenkomponenten har effekt på koagulasjonen er omdiskutert, spesielt gjelder dette tredje generasjons gestagener. Tilgjengelige data tyder ikke på økt koagulasjonsaktivitet ved bruk av p-piller som kun inneholder annengenerasjons progestagener. Dette antyder at bruk av minipille hos kvinner med kjente koagulasjonsforstyrrelser sannsynligvis ikke er forbundet med økt tromboserisiko.
Referenser:- RELIS database 1998; sp.nr. 842, RELIS Sør.
- Speroff L. Oral contraceptives and arterial and venous thromosis: a clinicians formulation. Am J Obstet Gynecol 1998; 179: S25-36.
- RELIS database 2003; sp.nr. 377, RELIS Øst.
- The oral contraceptive and hemostasis study group. The efects of seven monophasic oral contraceptive regimens on hemostatic variables: conclusions from a large randomized multicenter study. Contraception 2003; 67: 173-85.
- Winkler UH et al. A randomized controlled double-blind study of the effects on hemostasis of two progestogen-only pills containing 75µg desogestrel or 30µg levonorgestrel. Contraception 1998; 57: 385-92.