Frågedatum: 2003-09-18

RELIS database 2003; id.nr. 2493, RELIS Vest

Klexane til gravid med kunstig hjerteklaff

Fråga: Gravid kvinne som har kunstig hjerteklaff har vært behandlet med warfarin i ganske høye doser, men etter at graviditeten ble kjent har hun stått på Klexane (enoksaparin). Hun er nå omtrent halvveis i graviditeten. En lege på kvinneklinikken har oppdaget at det er oppgitt i Felleskatalogen at Klexane ikke skal gis til gravide med kunstige hjerteklaffer. Hva er årsaken til dette? Gjelder det også andre enn gravide? Bør en bytte legemiddelbehandling hos denne kvinne?

Svar: Pasienter med kunstige hjerteklaffer har en betydelig økt risiko for tromboemboli og det er derfor anbefalt at disse får livslang behandling med antikoagulantia. Graviditet øker tromboserisikoen ytterligere for denne pasientgruppen. Warfarin er standardbehandling til pasienter med kunstige hjerteklaffer, men er ved bruk i graviditet forbundet med økt frekvens av misdannelser (i 6.-12. svangerskapsuke) og andre fosterskadelige effekter (1). Alternativ behandling under graviditet for disse pasientene er ufraksjonert heparin, som ikke passerer placenta. Heparin er imidlertid assosiert med en økt risiko for tromboembolier hos gravide med kunstige hjerteklaffer. Lavmolekylære hepariner gir pga bedre biotilgjengelighet og lengre halveringstid en jevnere antikoagulasjon over hele døgnet. Andre fordeler er at de ikke trenger å monitoreres, har enklere administrasjonsmåte og mindre bivirkninger enn ufraksjonert heparin. Lavmolekylært heparin passerer heller ikke placenta (2). På bakgrunn av dette har lavmolekylære hepariner vært foreslått til behandling av gravide med kunstige hjerteklaffer (3). Enoksaparin, dalteparin, nadroparin og tinzaparin er de lavmolekulære heparinene som er godkjente i Norge.

I en liten klinisk studie hvor enoksaparin ble gitt til 7 gravide kvinner med kunstige hjerteklaffer utviklet to av kvinnene tromber i hjerteklaffene, med dødelig utgang (4a). Det er også funnet noen ytterligere rapporter på trombose hos gravide med kunstig hjerteklaffe som tilsynelatende brukte adekvat antitrombotisk dose av enoksaparin (5-6). Den farmakokinetiske profilen for de lavmolekylære heparinene kan være ulik fra preparat til preparat, særlig under graviditet. Det er ikke kjent hvilken dose som skal brukes for å effektivt unngå tromboemboli hos gravide med kunstige hjerteklaffer. Det kan tenkes at behandlingssvikt av enoksaparin eller andre lavmolekylære hepariner kan skyldes at det er brukt for lave doser (7). Det foreligger ingen adekvate studier for å vurdere sikkerhet og effekt ved bruk av enoksaparin som profylakse for tromboemboli hos gravide med kunstige hjerteklaffer. På grunn av dette samt med hensyn til ovenfor beskrevne rapporter på trombose anbefaler norsk preparatomtale samt den amerikanske sammenslutningen av obstetriker og gynekologer ikke bruk av enoksaparin til denne pasientgruppe (4-5). Det er ikke gitt advarsler mot bruk til gravide med kunstige hjerteklaffer i preparatomtalene til de andre lavmolekylære heparinene (4b,c,d). I flere kilder konkluderes det med at effekten av lavmolekylære hepariner ikke er tilstrekkelig dokumentert for at disse preparatene kan anbefales til gravide kvinner med kunstige hjerteklaffer (3,5-7). Lavmolekylære hepariner er derimot dokumentert for behandling av gravide (uten kunstige hjerteklaffer) som har behov for antitrombotisk behandling (2).

For behandling av pasienter (ikke-gravide) med kunstige hjerteklaffer finnes noen studier med lavmolekylære hepariner. Disse er sammenfattet i en oversiktsartikkel (1). Det konkluderes med at lavmolekylære hepariner har vist god effekt sammenlignet med ufraksjonerte, men at det er behov for flere studier og randomiserte studier for å bestemme sikkerhet og indikasjonsområde for pasienter med kunstige hjerteklaffer (1).

I det aktuelle tilfellet er pasienten halvveis i graviditeten. Hun har brukt enoksaparin i hele graviditeten, og før dette brukte hun warfarin i ganske høye doser. Alternativer i det aktuelle tilfellet er å fortsette med enoxaparin, skifte til warfarin (siden hun er kommet lenger enn 12 uker), skifte til dalteparin (som savner advarsler mot bruk hos gravide med kunstige hjerteklaffer) eller skifte til ufraksjonert heparin. Avgjørelsen om videre behandling må tas av behandlende lege i samråd med pasienten.

Konklusjon
Det finnes et begrenset antall rapporter hvor behandling med enoksaparin har ført til trombe i kunstige hjerteklaffer hos gravide. På bakgrunn av dette samt på grunn av manglende studier for dokumentasjon av effekt og sikkerhet frarådes bruk av enoksaparin til denne pasientgruppe. Ingen av de lavmolekylære heparinene anses å være tilstrekkelig dokumentert for å kunne anbefales til behandling av gravide med kunstige hjerteklaffer.

1. Shapira Y et al. Low-molecular-weight heparin for the treatment of patients with mechanical heart valves. Clin Cardiol 2002; 25: 323-7.
2. Eldor A. The use of low-molecular-weight heparin for the management of venous thromboembolism in pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2002; 104: 3-13.
3. Rowan JA et al. Enoxaparin trestment in women with mechanical heart valves during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2001; 185(3): 633-7.
4. Statens legemiddelverk. a.Klexane, b.Fragmin, c.Fraxiparine, d.Innohep(SPC). http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (24.09.2003).
5. ACOG committee opinion. Safety of Lovenox in pregnancy. Int J Gynaecol Obstet 2002; 79: 299-300.
6. Lev-Ran O et al. Low-molecular-weight heparin for prosthetic heart valves: trestment failure. Ann Thorac Sug 2000; 69: 264-6.
7. Leyh RG et al. Anticoagulant therapy in pregnant women with mechanical heart valves. Arch Gynecol Obstet 2003; 268: 1-4.