Dosering av metronidazol
Fråga: Metronidazole har tradisjonel vært dosert x 3 både rektalt, peroralt og iv. Det er imidlertid mulig å dosere dette x 1 i mange sammenhenger. Lege ved sentralsykehus ønsker dokumentasjon på når og hvordan x 1 dosering kan brukes.
Svar: Dosering av metroindazol vil være avhengig både av formulering og indikasjon. Valg av dose og doseringsintervall må baseres på kunnskap om de ulike formuleringenes farmakokinetikk, MIC-verdier for de mikroorganismer man ønsker å bekjempe og infeksjonens alvorlighet. Luminale protozoer og anaerobe bakterier drepes av metronidazol fordi de deler samme fermenteringsenzym, pyruvat:ferrodoxin oxidoreduktase, som aktivererer metronidazol gjennom reduksjon (1,2). Tilstedeværelse av oksygen hemmer reduksjonen og vil øke MIC-verdiene betydelig (2) .
MIC-verdier for vanlige følsomme organismer (3):
Organisme;MIC-områder;MIC90-område [µg/ml]
Protozoer
Trichomonas vagialis 0,06 - 6,2
Giardia lamblia 0,05 - 50
Entamoeba histolytica 0,3 - 0,625
Gram-negative anaerober
Bacteroides fragilis 0,01 - 25 ; 0,5 - 4
Andre Bacteroides spp. 0,25 - >=256 ; 0,5 - 6,2
Fusobacterium 0,0625 - 32 ; 0,5 - 4
Prevotella 4
Gardnerella vaginalis 1,0 - >=128 ; 4,0 - >=128
Actinobacillus 10 - 40 ; 36
Campylobacter fetus 0,25 - >=64
Gram-positive anaerober
Peptostreptococcus <=0,06 - >=8 ; 0,25 - >=8
Clostridium perfringens <=0,1 - >128 ; 0,5 - 4
Clostridium difficile 0,125 - 4 ; 2- 8
Forkortelser: MIC= minimum inhibitory concentration; MIC90= MIC-verdier påkrevet for å hemme vekst hos 90% av stammene
Metronidazol har en rask baktericid virkning i konsentrasjoner litt over den bakteriostatiske (4), d.v.s. at konsentrasjoner over 8 µg/ml vil være effektiv mot de fleste protozoer og bakterier (2).
FARMAKOKINETIKK
Tabletter: Absorberes 90 - 100% (2,-4). Etter en enkeltdose på 2 g ble det registrert en gjennomsnittlig serumkonsentrasjon på 40,0 - 5,7 - 0,9 µg/ml etter henholdsvis 1 - 24 - 48 timer (5). Etter en dose på 500 mg er cmax målt til 8 -13 µg/ml (2,3). Tid til cmax er 0,25 - 4 timer (2-4).
Mikstur: Absorberes 80% (5). Etter en dose på 2 g er cmax målt til 15 - 22 µg/ml. Tid til cmax er 4 - 8 timer (5).
Suppositorier: Absorberes 44 - 80% (5). Etter en dose på 500 mg er cmax målt til 4 - 5,5 µg/ml og etter 1 g er cmax målt til 7,3 µg/ml. Tid til cmax er 4 - 15 timer (5).
Infusjonsvæske: Etter en infusjon av 1500 mg som engangsdose ble det funnet en gjennomsnittlig serumkonsentrasjon på 40,2 - 3,4 - 0,5 µg/ml etter 1 - 24 - 48 timer. Etter en infusjon av 500 mg er cmax målt til 27 µg/ml etter 30 minutter (5). Ved steady state, gir et regime på 500 mg hver 8. time en gjennomsnittlig cmax på 26 - 27,4 µg/ml og gjennomsnittlig cmin på 12,0 - 15,5 µg/ml (4).
Eliminasjon: Metaboliseres i lever med dannelse av bl.a. en biologisk aktiv metabolitt. Utskilles i hovedsak i urinen. Halveringstid 6 - 10 timer (3).
INDIKASJONER
Trichomoniasis: Responderer i 95% av tilfellene på én enkelt dose på 2 g. Ved terapisvikt eller tilbakefall anbefales 400 - 500 mg PO x 3 i en uke (3,5).
Bakteriell vaginose: Responderer hos ca. 80% på én enkelt dose på 2 g, eventuelt gjentatt 3. dag. Ved terapisvikt eller tilbakefall anbefales 400 - 500 mg PO x 2-3 i en uke (3-5).
Helicobacter pylori: Det er vanskelig å vurdere metronidazol i behandlingen av dette patogenet. På grunn av resistensproblemer må kombinasjonsbehandling benyttes (3). Det anbefales at man følger et standardisert behandlingsregime hvor metronidazol vanligvis doseres p.o 400 mg x 2 eller 3 (3-5).
Crohns sykdom: Metronidazole har en adjunktiv rolle i behandlingen av Mb Crohn. Effekten synes å være best ved affeksjon av nedre tarmavsnitt og rektum (3). De fleste studier er gjort med doser på 800 - 1200 mg per dag fordelt på 2 -3 doser (3-5). Ingen data på én daglig dose foreligger.
Giardia lamblia: 2 g som enkeltdose i 3 dager anbefales. Alternativ er 400 mg x 3 i 5 - 10 dager (3-5).
Clostridium difficile kolitt: Målet er å opprettholde jevn, høy konsentrasjon av metronidazol intraluminalt i tarmen (3,6). Tarmmotorikk vil her spille en rolle i tillegg til annen eliminasjon. 250 mg x 4 p.o. anbefales (3-4).
Entamoeba histolytica: Anbefalt dosering er 2 g enkeltdose i 3 dager, eventuelt 750 - 800 mg x 3 i 5 - 10 dager (3-5).
Anaerobe bakterielle infeksjoner: I de fleste studier på metronidazol ved anaerobe infeksjoner har det vært betydelige variasjoner i dosering fra studie til studie. Den vanligste doseringen er 500 mg hver 8. time, men også 1g hver 24. time har vist effekt (3,4). En del forfattere anbefaler 500 mg 2 ganger daglig (3). En enkelt dose på 1,5 g metronidazol i.v. eller 2 g p.o. vil medføre en serumkonsentrasjon over MIC90 for de fleste aktuelle anaerober i hoveddelen av doseringsintervallet (24 timer). Den høye toppkonsentrasjonen kan teoretisk også gi en økt baktericid effekt, men dette synes ikke å være undersøkt. Ut fra en analyse av farmakokinetiske data og MIC-verdier synes én enkelt daglig dose å være tilstrekkelig i de aller fleste tilfeller. Vi har dog ikke funnet studier hvor ulike doseringsregimer er sammenlignet. Ved alvorligere infeksjoner bør man vurdere hyppigere dosering for å opprettholde en jevn, høy serum- og vevskonsentrasjon.
Profylakse ved abdominalkirurgi: En enkelt dose med metronidazol i kombinasjon med et annet antibiotikum ved innledning synes å være tilstrekkelig dersom det ikke er betydelig kontaminering (3,7).
KONKLUSJON Ved de aller fleste indikasjoner kan metronidazol doseres en gang daglig. Antatte unntak er Clostridium difficile kolitt, Mb Crohn og eradikasjon av H. pylori, d.v.s. ved indikasjoner der den intraluminale konsentrasjonen spiller en rolle. Også ved terapisvikt eller tilbakefall ved andre indikasjoner anbefales dosering 2 -3 ganger daglig. Ved alvorlige infeksjoner bør hyppigere dosering vurderes.
Referenser:- Samuelson J. Why metronidazole is active against both bacteria and parasites. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43(7): 1533-41.
- Hardman JG et al, editors. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 2001; 10th ed.: 1106.
- Freeman CD et al. Metronidazole A therapeutic review and update. Drugs 1997; 54 (5): 679-708.
- Dollery C, editor. Therapeutic Drugs 1999; 2nd ed.: M147.
- Statens legemiddelverk. Flagyl (SPC). http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (30.09.2003).
- Stoddart B et al. Clostridium difficile. Curr Opin Infect Dis 2002; 15(5): 513-8.
- Helsetilsynets anbefalinger om antibiotikaprofulakse. http://www.helsetilsynet.no/trykksak/ik-2737/antibiotikaprofylakse.htm. (30.09.2003).