Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Levertoksisk effekt av paracetamol



Fråga: Tidligere frisk kvinne, født 1954, bruker kun Depo-Provera (medroksyprogesteron). God allmenntilstand. Tok natt til 29/10, 2 tabletter paracetamol for muskelsmerter (underliv, bein - diffuse smerter). Var hos lege for muskelsmertene neste dag, gikk gjennom undersøkelser: ultralyd abdomen normalt, blodprøver ASAT 442, ALAT 1430, g-GT 201. Ny måling ved besøk 4/11: ALAT 485, g-GT 154, ALP normal. I normalt godt hold ernæringsmessig. Moderat alkoholforbruk. Legen lurer på om hun kan ha defekt metabolisme for paracetamol ("intoleranse"). Har hørt om et tilfelle hvor en mann tok 1 tablett paracetamol og ble innlagt på Ullevål sykehus i 4 uker med ikterus. Ønsker å kunne gi råd til kvinnen mht evt fremtidig medikasjon.

Svar: En liten del (ca 5%) av tilført mengde paracetamol metaboliseres av cytokrom P450 til den toksiske metabolitten NAPQI, som normalt uskadeliggjøres ved binding til glutation i lever. Leverskade oppstår når glutationlagret blir for lite til å avgifte denne toksiske metabolitten. Dette kan skje ved avansert leversvikt, alvorlig underernæring, ved store enkeltinntak eller døgndoser eller hvis det dannes uvanlig store mengder NAPQI, som ved leverenzyminduksjon (bruk av f.eks.antiepileptika, etanolmisbruk). Ved enkeltinntak på over 120 mg/kg eller ved døgndoser over 75 - 90 mg/kg/døgn er det fare for leverpåvirkning (1).

Det har vært rapportert leversvikt etter påstått inntak av terapeutiske doser paracetamol, spesielt ved etanolmisbruk, men dokumentasjonen for at dette virkelig har vært tilfellet, er blitt trukket i tvil i den senere tid (1,2).

Tilfeller av leverskade etter anbefalte doser av paracetamol (<=4 g/dag) uten samtidig alkoholmisbruk er sjeldent rapportert, og da som regel i samband med en dårlig ernæringsmessig situasjon (3-9). Noen tilfeller er relatert til en idiosynkratisk mekanisme, ettersom reeksponering med enkeltdoser så lave som 500 mg igjen førte til leverskade (4,9). En pågående infeksjon, samtidig bruk av andre legemidler som induserer cytokrom P450, små glutationlagre eller liten glukuronideringskapasitet av genetiske årsaker har vært foreslått som ko-faktorer hos disse pasientene (3,4,8).

I angjeldende tilfelle har kvinnen inntatt 2 tabletter paracetamol 500 mg. Hos friske personer er dette en dose som ikke skulle medføre leverskade. Spørsmålet blir derfor om man kan identifisere mulige årsakssammenhenger. Depo-Provera er en induktor av cytokrom P450, noe som teoretisk kan medføre at en større andel av paracetamoldosen metaboliseres til den toksiske intermediære metabolitten NAPQI (10,11). Det er imidlertid ikke sannsynlig at en slik induksjon er kraftig nok til å ha en klinisk betydning (12).

Det er heller ikke sannsynlig at det dreier seg om liten glukuronideringskapasitet av genetiske årsaker. En slik defekt vil være medfødt, og det er stor sannsynlighet for at dette ville blitt oppdaget ved tidligere inntak av paracetamol (selv om det vel neppe er blitt målt leverenzymer rett etter inntak tidligere) (12).

Det kan ikke utelukkes andre årsaker til leverenzymøkningen, slik som virusinfeksjon og en rekke andre tilstander.

Referenser:
  1. Rygnestad T,Spigset O. Bruk av paracetamol til voksne.Tidsskr Nor Lægeforen 2000; 120: 3565-6
  2. Prescott LF. Paracetamol, alcohol and the liver. Br J Clin Pharmacol 2000; 49: 291 - 301.
  3. Drugdex® System. Drug evaluation. Acetaminophen. MICROMEDEX® Healthcare Series Vol. 118 expires (12/2003)
  4. Stricker BHCh. Drug-induced Hepatic Injury. Second edition 1992. p. 93-113
  5. Bolesta S, Haber SL. Hepatotoxicity associated with chronic acetaminophen administration in patients without risk factors. Ann-Pharmacother 2002;36:331-3.
  6. Eriksson LS, Broome U, Kalin M, Lindholm M. Hepatotoxicity due to repeated intake of low doses of paracetamol. J Intern Med 1992;231:567-70.
  7. Kadas I, Konczol F, Illes T. Fatal acute liver damage caused by a therapeutic dose of paracetamol. Orv Hetil 1998;139:189-91.
  8. Kurtovic J, Riordan SM. Paracetamol-induced hepatotoxicity at recommended dosage. J Intern Med 2003;253:240-3.
  9. Fabris P, Dalla Palma M, de Lalla F. Idiosyncratic acute hepatitis caused by paracetamol in two patients with melanoma treated with high-dose interferon-alpha. Ann Intern Med 2001;134:345.
  10. Tsunoda SM, Harris RZ, Mroczkowski PJ, Benet LZ Preliminary evaluation of progestins as inducers of cytochrome P450 3A4 activity in postmenopausal women. J Clin Pharmacol 1998 Dec;38(12):1137-43.
  11. Sinclair J, Jeffery E, Wrighton S, Kostrubsky V, Szakacs J, Wood S, Sinclair P Alcohol-mediated increases in acetaminophen hepatotoxicity: role of CYP2E and CYP3A. Biochem Pharmacol 1998 May 15;55(10):1557-65
  12. Det medisinske fakultet,Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet,Trondheim og Avdeling for legemidler, Olav Spigset. Personlig meddelselse 13.11.2003