Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Påvirkning på INR under menstruasjon



Fråga: Kvinnelig pasient, ca. 40 år, har multippel sklerose (MS). Hun har hatt dyp venetrombose (DVT) , har påvist aktivert protein C (APC) resistens og bruker Marevan (warfarin) og p-piller. Hun administrerer selv IntronA og mener selv å ha observert at INR (når dette er målt) går opp like før og under menstruasjonen og at hun da har lettere for å blø i forbindelse med denne injeksjonen. Ingen økning av selve menstruasjonsblødning. Er der slike sammenhenger, og hva skyldes dette? Henvendelse fra allmennlege.

Svar: Menstruasjonssyklusen består av 3 faser: follikulær fase (ca. dag 1-14 i syklusen, inkludert menstruasjonen), ovulasjonen (ca. dag 14-16) og luteal fase (ca. dag 16-28). Hormonkonsentrasjonen varierer mellom disse fasene. Ved menstruasjonen er østrogen- og progesteronnivåene på sitt laveste. Mot slutten av den follikulære fasen øker konsentrasjonen av disse hormonene, og er høyest i den luteale fasen (1).

I to kilder, hvorav én oversiktsartikkel, har vi funnet beskrevet at lav konsentrasjon av progesteron, som ved menstruasjonen, fører til en økning i den fibrinogene aktiviteten (1-2). I to andre kilder, samt ved kontakt med en famakolog, finner vi imidlertid at fibrinogennivåene er høyest i lutealfasen, og at fibrinolysen er økt ved menstruasjonen (3-5). I den ene av disse studiene deltok 39 kvinner, hvorav 20 brukte p-piller, og man undersøkte påvirkning av menstruasjonssyklus og p-piller på koagulasjonstid og ulike koagulasjonsfaktorer (3). Fibrinogen og von Willenbrandfaktor-aktivitet viste betydelige sykliske variasjoner med de høyeste verdiene i lutealfasen for de kvinner som ikke brukte p-piller. For de kvinner som brukte p-piller fant man imidlertid ingen menstruasjonsvariasjon for fibrinogenaktivitet, mens von Willenbrandfaktor-aktiviteten ble dempet. Forfatterne av artikkelen refererer til at det i tidligere studier er funnet ulik påvirkning på koagulasjonsfaktorer i de ulike fasene av syklusen, noe som de mener kan skyldes små studier og forskjeller i statistisk metodologi (3).

Det synes som om østrogener påvirker både koagulasjons- og fibrinolysesystemet, mens progesteroner trolig kun påvirker fibrinolysesystemet. Østrogener påvirker muligens også platefunksjonen (6). Det er foreslått at de som bruker p-piller kan oppleve mindre variasjon i påvirkning av koagulasjonsfaktorer i menstruasjonssyklusen, sammenlignet med dem som ikke bruker p-piller (4).

Det har også vært foreslått at blodplateaggregasjonen forandrer seg under menstruasjonssyklusen, men dette er lite dokumentert. I to studier har man funnet bevis for en økt plateaggregering under den luteale fasen sammenlignet med den follikulære, men den eventuelle kliniske signifikansen er ikke kjent (1).

I flere kilder påpekes at de store inter- og intraindividuelle forskjellene i biologisk variasjon gjør det vanskelig å påvise eventuelle reelle forskjeller mellom de ulike fasene i menstruasjonssyklusen. Det er behov for større studiegrupper for å kunne bestemme dette (1,4).

Bruk av IntronA kan føre til trombocytopeni, en bivirkning som forekommer hos ca. 1-5% av pasientene (7).

Ved litteratursøk med søketermene "INR" og "warfarin" sammen med "menstruation" er det ikke funnet relevante treff. I det aktuelle tilfellet har pasienten en rekke faktorer/ legemidler som påvirker koagulasjonssystem og blødningstendens på forskjellige måter: APC-resistens, warfarin, p-piller og IntronA. En farmakolog som vi vært i kontakt med mener at det er uvanlig at man i klinisk praksis ser påvirkning på blødningstiden under menstruasjonen. For denne pasienten, med faktorer som nevnt ovenfor, er det imidlertid mulig at variasjoner i koagulasjonen og INR forekommer i de ulike fasene av menstruasjonssyklusen. Det kan være aktuelt å sjekke om pasienten har von Willenbrand sykdom (5).

Konklusjon
Det er funnet motstridende informasjon vedrørende påvirkning på fibrinogennivået under menstruasjonen. Noen kilder mener at fibrinolysen er økt, mens andre mener at den er nedsatt. Blodplateaggregasjonen kan være redusert under menstruasjonen, men dette er ikke tilstrekkelig dokumentert. Den kliniske signifikansen av påvirkningen på koagulasjon og blødningstendens i de ulike fasene menstruasjonssyklusen synes å være liten. Det forekommer også store inter- og intraindividuelle forskjeller i biologisk variasjon.

Referenser:
  1. Kashuba ADM, Nafziger AN. Physiological changes during the menstrual cycle and their effects on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of drugs. Clin Pharmacokinet 1998; 34(3): 203-18.
  2. Lockwood CJ, Schatz F. A biological model for the regulation of peri-implantational hemostasis and menstruation. J Soc Gynecol Invest 1996; 3(4): 159-65.
  3. Kadir RA et al. Variations in coagulation factors in women: effects of age, ethnicity, menstrual cycle and combined oral contraceptive. Thromb Haemost 1999; 82: 1456-61.
  4. Feuring A et al. Alterations in platelet function during the ovarian cycle. (Abstract). Blood Coagul Fibrinolysis 2002; 13(5): 334-7.
  5. Jørn Schneede, førsteamanuensis, Institutt for farmakologi, Universitetet i Bergen. Pers. medd. 03.12.2003.
  6. RELIS database 2000; sp.nr. 1226, RELIS Vest.
  7. Statens legemiddelverk. IntronA (SPC). http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (lest 04.12.2003).