Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Bivirkning av Danocrine hos gutt i puberteten



Fråga: 16 år gammel gutt bruker Danocrine (danazol) grunnet mangel på C1-estarasehemmer. Han er begynt på puberteten, men er litt sen. Hvilken effekt har Danazol på slutthøyde og hvilke påvirkninger kan forventes i løpet av puberteten? Fra en lege ved et sentralsykehus.

Svar: Arvelig angioødem (hereditary angio-oedema, HAE) skyldes mangel på C1-esterase hemmer (C1-INH), et protein involvert i regulering av komplement-kaskaden. Det kliniske bildet ved denne autosomal dominante sykdommen karakteriseres ved gjentatte anfall av subkutant ødem og /eller potensielt livstruende hevelse i submukosa (1,2).
Testosteron ble i tidligere brukt i behandling av sykdommen, inntil det ble dokumentert at danazol var et effektivt alternativ til testosteron (3). Virkningsmekanismen til danazol ved arvelig angioødem er ikke fullstendig klarlagt (6). Preparatet er i Norge godkjent ved indikasjonene endometriose og symptomgivende fibroadenomatose (4).

Danocrine (danazol) er et syntetisk etisteronderivat som hemmer frigjøring av det follikkelstimulerende hormon (FSH) og det luteiniserende hormonet (LH) via en direkte virkning på hypotalamus/hypofyse-funksjonen. Dessuten synes danazol direkte å hemme ovarienes steroidogenese samt å konkurrere med endogene kjønnshormoner på reseptornivå. Danazol har ingen egen østrogen eller gestagen effekt, bare svak anabol og androgen effekt. Effekten er reversibel, og det er ikke observert effekt på andre endokrine hypofysefunksjoner . Normale hormonfunksjoner oppnås vanligvis 4-6 uker etter seponering (4).

I en publikasjon gjennomgås erfaring fra behandling av arvelig angioødem ved et italiensk senter i tidsrommet fra 1973 og frem til i dag (5). I dette tidsrommet har man behandlet 441 pasienter med angioneurotisk ødem, hvorav 403 pasienter fortsatt følges opp aktivt. På grunn av danazol's potensielle hormonelle effekter velger man ved dette senteret å behandle barn og unge som trenger langtidsbehandling for sin sykdom med tranexamsyre (Cyklokapron) i doser på 50mg/kg/dag. Effekten ved dette regimet er dårligere enn ved behandling med danazol. Derimot ble 141 voksne pasienter langtidsbehandlet med danazol og stanozolol med god effekt. Laveste effektive dose var 25-150 mg/dag hos 49% av pasientene, og 150-200 mg daglig hos 43% av pasientene (5).

I en annen retrospektiv undersøkelse går man gjennom data for 26 pediatriske pasienter behandlet ved et ungarsk senter i tidsrommet 1987-2000 (6). Materialet besto av 11 gutter og 15 jenter. Alder ved diagnose var gjennomsnittlig 7,3 år (2,5-15). Langtidsprofylakse med anti-fibrinolytiske legemidler (tranexamsyre) ble startet hos 11 av disse pasientene, men hos 8 av disse ble behandlingen endret til Danazol på grunn av manglende effekt. Doser på 100-200 mg/dag av danazol hadde god effekt, og doseringsintervallet ble etter 6 måneder økt til 2-3 dager med doser på 100mg. Dette var vellykket hos halvparten av pasientene.
Det ble ikke registrert endret benalder (bone age), skjelettvekst eller vektutvikling som var vesentlig forskjellig fra aldersspesifikk gjennomsnitt i Ungarn. Det hevdes at tidsaspekt for frembrudd av sekundære kjønnstrekk og start av pubertet heller ikke var forskjellig fra gjennomsnittet hos 7 av pasientene. En jente fikk menstruasjon første gang ved 19 års alder, og en annen jente opplevde irregulære menstruasjoner.

I en kasuistikk beskrives en 19 år gammel mann som begynte med danazol ved 9-års alder og som ble behandlet gjennom puberteten. Vedlikeholdsdosen, 200 mg to ganger ukentlig, ble startet opp ved 16 års alder. I tillegg fikk han sporadiske boosterdoser på 200 mg daglig ved behov. Dette reduserte antall utbrudd fra ett ukentlig til ett hver annen måned, samt at utbruddene ble betydelig mildere. Seksuell modning angis å forløpe helt normalt (7).

Det gjøres oppmerksom på at Danocrine (danazol) «Sanofi-Synthelabo» kapsler 200 mg utgikk fra det norske markedet i juni 2003. Preparatet vil være tilgjengelig på registreringsfritak fremover, og produsenten angir at leveringssituasjonen bør være god så lenge produktet er registrert i våre naboland (8).

Konklusjon
Det er funnet kun en begrenset mengde dokumentasjon vedrørende bruk av Danocrine (danazol) ved arvelig angioødem hos ungdom. Brukt i laveste effektive dose tyder disse data på at Danocrine ikke vil påvirke normal utvikling gjennom puberteten.

Referenser:
  1. Donaldson VH, Evans RR. A biochemical abnormality in hereditary angioneurotic oedema. Absence of serum inhibitor of C1-esterase. Am J Med 1963: 35: 37-44.
  2. Frank MM. Complement in the pathophysiology of human disease. N Engl J Med 1987: 346: 1525-30.
  3. Gelfand JA, Sherins RJ, Alling DW, Frank MM. Treatment of hereditary angioedema with danazol. Reversal of clinical and biochemical abnormalities. N Engl J Med 1976;295:1444-8.
  4. Statens legemiddelverk. Danocrine (SPC). http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (11.12.2003).
  5. Cicardi M, Zingale L. How do we treat patients with hereditary angioedema. Transfusion and Apheresis Science 29 (2003) 221-227.
  6. Farkas H, Harmat G, Füst G, Varga L, Visy B. Clinical management of hereditary angio-oedema in children. PediatrAllergyImmunol2002:13:153-161.
  7. Hopfl R, Schwarz S, Fritsch P, Hintner H. Long-term danazol therapy for hereditary angioedema. Dtsch Med Wochenschr. 1990 Jan 26;115(4):133-8.
  8. Sanofi-Synthelabo AS, Gry Fostervoll. Personlig meddelselse 11.12.2003