ACE-hemmere og antiinflammatoriske legemidler
Fråga: En overlege erfarer at i den klinske hverdagen er det ofte pasienter som får ACE-hemmere og samtidig COX 1- hemmere, eller COX 2-hemmere. Hva er det farmakologiske prinsippet for at man ikke kan gi samtidig COX 1-/COX 2-hemmere og ACE hemmere? Hvorfor får man da lov å gi Paracet (paracetamol)(COX1-hemmer) og ACE-hemmer samtidig? Hvorfor kan man da kombinere ASA og ACE-hemmere eller burde man da skifte til Plavix (klopidogrel)? Hvilket antiinflamatorisk legemiddel kan gis hvis pasienten får ACE-hemmer?
Svar: Interaksjonen berører effekter på blodtrykk, koronarsykdom og hjertesvikt, effekter på nyrene og hyperkalemi. Interaksjonen er best dokumentert ved hypertensjon, og er mer usikker ved koronarsykdom/hjertesvikt. Både ACE-hemmere og NSAIDS kan hver for seg gi nyresvikt, og kombinasjonen kan forverre tilstanden. Både ACE-hemmere og NSAIDS (sjelden) kan gi hyperkalemi, og risikoen kan øke ved kombinasjon (1). Uansett hvilken tilstand/organsystem som berøres så er prostaglandiner sentrale i forklaringsmodellene.
Den antihypertensive effekten av ACE-hemmere kan reduseres ved samtidig bruk av antiinflammatoriske legemidler. Man tror at den hypotensive effekten av ACE-hemmere er relatert til prostaglandiner (kininer som ACE-hemmere hindrer nedbrytning av, er viktige regulatorer av prostaglandinsyntesen). Prostaglandiner er viktige for regional blodgjennomstrøming ved tilstander med økt aktivitet av vasokonstriktorer (angiotensin II, noradrenalin, vasopressin), og både COX-1 og COX-2 er viktig for nyrefunksjoner (COX-1 glomerulusfiltrasjon/COX-2 salt- og vannbalansen).
I en situasjon med økt vasokonstriktoraktivitet er derfor prostaglandiner viktige for å opprettholde nyregjennomblødningen og glomerulusfiltrasjonen (2). Man får nedsatt syntese av prostaglandiner ved bruk av antiinflammatoriske legemidler. Det er mulig at denne effekten avhenger av natrium- og reninstatus. Det vil også avhenge av type antiinflammatorisk legemiddel. Indometacin er ofte involvert, i mindre grad aspirin og sulindak (1,2).
COX-2 hemmere vil sannsynligvis på samme måte som tradisjonelle NSAIDS kunne oppheve og redusere effekten av blodtrykksenkende legemidler. Dokumentasjonen for disse legemidlene er imidlertid mangelfull. I tillegg til effekt på blodtrykk må man være observant på forverring av hjertesvikt pga bortfall av prostaglandineffekt som nevnt under hypertensjon. Både NSAIDS og COX-2 hemmere kan i sjeldne tilfeller gi hyperkalemi. Det er uavklart om COX-2 hemmere kan virke beskyttende på nyrene ved betennelsestilstander (2).
Et kasus beskriver en pasient som fikk blodtrykksøkning da 25 mg rofecoxib ble kombinert med lisinopril 10 mg, blodtrykket ble igjen kontrollert ved at dose av lisinopril ble økt til 20 mg x 1 (1). I en undersøkelse ble det ikke funnet at celecoxib påvirket ambulatorisk blodtrykk hos pasienter som ble behandlet med ACE-hemmere (2).
Lavdose acetylsalicylsyre (< 300 mg) synes i mindre grad å gi en slik interaksjon enn tradisjonelle NSAIDS. Alternativ til acetylsalicylsyre er ticlopidin og klopidogrel (1). Paracetamol er kun en svak hemmer av perifer cyklooksygenase og virker derfor ikke antiinflammatorisk. Den analgetiske effekten skyldes muligens hemming av sentral cyklooksygenase og/eller andre mekanismer, men dette er ikke fullstendig klarlagt. Nylig er det imidlertid funnet at paracetamol hemmer en særskilt subtype av cyclo-oksygenase-1 (COX-1), benevnt COX-3. Denne subtypen av COX-enzymene synes å være uttrykt også i hjertevev hos menneske, men betydningen av dette er så langt ikke kjent (3).
I klinisk praksis finner man nok tilfeller hvor pasienter behandles med ACE-hemmere og antiinflammatoriske legemidler og dette kan gå greit gitt evt. dosetilpasning/redusert behandlingstid/samt god klinisk monitorering. Det er viktig å være spesielt forsiktig med å kombinere slik behandling hos risikopasienter. Dette gjelder særlig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, kjent nyresykdom, høy alder, hjertesvikt eller resistent hypertensjon.
Sulindak er vist å hemme den renale prostaglandinproduksjonen i mindre grad enn øvrige NSAIDS. Det antas at dette skyldes oksydasjon av aktivt sulfid tilbake til inaktivt sulfoksid i nyrene. Det er imidlertid klart at den renale prostaglandinproduksjonen også påvirkes av sulindak, men at effekten er mindre uttalt for sulindak enn for andre NSAIDs. Dermed vil saltutskillelse og nyrefunksjon også påvirkes i mindre grad (4).
Konklusjon
Det anbefales at antiinflammatoriske legemidler brukes med forsiktighet sammen med ACE-hemmere.
- Stockley`s Drug Interactions. 2002; 6th ed.: 369-372.
- Os I. COX-2-hemmere og effekt på nyrer og blodtrykk. Tidsskr Nor Lægeforen 2003; 123: 1339-41.
- RELIS database 2003; sp.nr. 2150, RELIS Sør.
- RELIS database 2001; sp.nr. 1472, RELIS Vest.