Anstrengelsesutløst astma og beta-2-agonister
Fråga: En mann født 1979, har anstrengelsesutløst astma gjennom flere år. Siste halvåret begynt å bruke medikamenter for dette. Bruker beta-2-stimulatorer, lokaltvirkende, som salbutamol. I utlandet prøvde han med god virkning systemiske beta-2-stimulatorer, Spiropent (virkestoff clenbuterol).
Trener styrke 4 ganger i uken, og hard utholdenhet (75-80 % av makspuls, dvs nær anaerobe terskel 45-60 min) ca 5 ganger i uken. Deltar ikke i konkurranser. Det er kun når han trener i øvre grense av aerobe utholdenhet (150 puls og opp til 165) at han blir tungpustet og plages av den anstrengelsesutløste astmaen.
I tilknytning til disse øktene bruker han astmamedisin, dvs. 5 ganger i uken. Vil dette på lang sikt (flere år) kunne medføre en nedregulering av antall reseptorer for beta-2-stimulatorer, slik at han vil få mindre effekt av f.eks. salbutamol? Andre bivirkninger? Evt. fordel med å innta salbutamol tabl. for å få systemisk effekt?
Vedkommende spør om han kan oppregulere antallet reseptorer ved å f.eks. bruke lokaltvirkende astmamedisin som inneholder steroider. Han vil helst ikke bruke sistnevnte medikamenter pga redsel for bivirkningene (selv om han angir at de er små ved lokal bruk). Bør han veksle mellom flere ulike typer beta-2-stimulatorer for å unngå tilvenning av et medikament som salbutamol. Virker de ulike beta-2-agonistene på ulike reseptorer?
Vedkommende spør om ugunstige effekter med systemiske beta-2-stimulatorer, som clenbuterol ? Han merket forbedring mht astmaen og ble sterkere og i bedre form da han prøvde dette i utlandet (uten resept). Kan han neste gang han er i utlandet med bakgrunn i sin anstrengelsesutløste astma lovlig innta et parti av dette legemiddelet til eget bruk med bakgrunn i sin sykdom?
Hvor går grensen mellom doping og terapeutisk behandling av anstrengelsesutløst astma (clenbuterol er f.eks. på dopinglisten)? Kan han f.eks. få clenbuterol på registreringsfritak fra fastlegen sin?
Svar: Det finnes to hovedteorier som forsøker å forklare sammenhengen mellom fysisk aktivitet og anstrengelsesutløst astma (1).
Ifølge én teori nedkjøles luftveiene på grunn av varmetap gjennom den økte ventilasjonen som fremkalles av fysisk aktivitet (2). Avkjøling av luftveiene kan stimulere reseptorer i luftveiene og forårsake refleksbetinget bronkial konstriksjon. Avkjølingen fremkaller dessuten pulmonal vasokonstriksjon, som fører til sekundær reaktiv hyperemi med derav følgende ødem og forsnevring av bronkialtreet (2).
Den andre hovedteorien går ut på at anstrengelsesutløst astma fremkalles på grunn av frisetting av mediatorsubstanser fra mastceller og andre celler i luftveiene. I en undersøkelse blant norske topplangrennsløpere fant man tegn på eosinofil og nøytrofil aktivering (økt serum-ECP = eosinofilt kationic protein) og serum-MPO (myeloperoksidase) etter harde treningsøkter, men ikke etter moderate. Mediatorfrisettingen som fremkalles av fysisk aktivitet, er hovedgrunnen til at man betrakter anstrengelsesutløst astma som et indirekte mål på bronkial hyperreaktivitet. Med økende ventilasjon øker det respiratoriske væsketapet hurtig på grunn av at ekspirasjonsluften er fullmettet med vanndamp. Væsketapet fører til økt osmolaritet i væsken langs slimhinnene i luftveiene. Dette medfører innstrømming av natrium-, klorid-og kalsiumioner inn i cellene, med aktivering av fosfolipase II, som fører til frisetting av mediatorsubstanser som bl.a. leukotriener og histamin (3).
Risikoen for utvikling av astma øker når ugunstige miljøfaktorer (kald luft, luftveisinfeksjon, pollen, organiske klorforbindelser i inhalasjonsluften i innendørs svømmehaller) kommer i tillegg til hard og langvarig trening. Dette ble først beskrevet blant langrennsløpere i Norge (4) og Sverige (5,6).
Fysisk trening bør likevel betraktes om en naturlig del av behandlingen av astma for å bidra til å mestre anstrengelsesutløst astma.
For å få fullt utbytte av trening som ledd i (re)habilitering må pasientens astma behandles best mulig slik at anstrengelsesutløst astma forhindres. Dette inkluderer både fast forebyggende antiinflammatorisk behandling og formedisinering før anstrengelse. Behandlingen bør innrettes slik at anstrengelsesutløst astma mestres, inklusive utprøvning av medikasjon. Treningen bør foregå på en slik måte at risikoen for anstrengelsesutløst astma minimaliseres. Dette inkluderer grundig oppvarming før trening, tilsvarende ca. 50 % av maksimal belastning. Det anbefales gjerne at treningen gjennomføres med submaksimalt belastningsnivå, den bør være variert, og utføres etter intervallprinsippet (1).
Studier viser entydig at fysisk trening hos astmapasienter bedrer oksygenopptak og ytelsesevne, men bronkial reaktivitet og sykdomsaktivitet blir ikke påvirket (1).
Beta-2-agonister.
Disse stimulerer adrenerge beta-2-reseptorer, avslapper bronkialmuskulaturen, hemmer mediatorfrigjøring, reduserer karpermeabilitet og stimulerer mukociliær transport. Virkningen på hjertet er liten i terapeutiske doser. Det er forskjell på de enkelte midlene mht. hvor raskt effekten kommer og hvor lenge den varer etter inhalasjon. For de kortvirkende inntrer effekten etter noen minutter og varer fra 4 timer (salbutamol) til 6-8 timer (fenoterol, terbutalin), mens for de langtidsvirkende inntrer effekten etter noen minutter (formoterol) eller 10-20 minutter (salmeterol) og varer i ca. 12 timer (7).
Kronisk behandling med en reseptor-agonist fører ofte til redusert reseptorsensitivitet og nedsatt effekt. I hvor stor grad dette skjer for beta-2-adrenerge reseptorer avhenger av celletype; beta-2-reseptorer på human bronkial glatt muskulatur er relativt resistent mot redusert reseptorsensitivitet mens reseptorer på mastceller og lymfocytter raskt får redusert reseptorsensitivitet ved kronisk agonistpåvirkning (8,9). Dette kan være medvirkende årsak til at beta-2-agonister ikke har vist seg å være effektive når det gjelder å hemme betennelsestilstander i luftveiene ved astma.
Oral terapi med beta-2-agonister er ikke generelt anbefalt annet enn i spesielle tilfeller, i første rekke på grunn av den økte risiko for bivirkninger (8).
Clenbuterol.
Clenbuterol er en beta-2-agonist med egenskaper og bivirkninger tilsvarende salbutamol. Substansen brukes som en bronkodilator i behandlingen av astma og obstruktiv lungesykdom. Dosen som benyttes er 20 µg 2-3 ganger daglig, maksimalt 40 µg 2 ganger daglig (10). Substansen er ikke registrert i Norge men er tilgjengelig i flere andre land under navnet Spiropent og Ventolase.
Studier hos forsøksdyr indikerer at clenbuterol og lignende beta-2-agonister i store doser kan gi en protein anabol respons som synes å være prestasjonsøkende (11). På grunn av dette har substansen blitt utstrakt benyttet av idrettsutøvere. Illegal distibusjon og bruk av substansen i Sverige er beskrevet, vanligvis i doser på 2 tabletter i styrken 20 µg 2 ganger daglig eller høyere doser inntil bivirkninger oppstår (10). Bivirkninger er vanligvis takykardi, tremor eller søvnforstyrrelser. For øvrig er bivirkningsbildet tilsvarende som for salbutamol.
Innførsel av clenbuterol.
Det er mulig at clenbuterol kan skaffes via registreringsfritak i Norge. Slik søknad må behandlende lege fylle ut og søknaden leveres apotek. Apoteket undersøker om preparatet er tilgjengelig i Norge.
En reisende som medbringer legemidler som anses som dopingmidler må på forlangende av tollvesenet kunne dokumentere at legemidlet er forskrevet til vedkommendes personlige bruk. Dette må fremgå av pakningens etikett eller av fremlagt resept eller annen legeerklæring. Det må ikke medbringes mengder som tilsvarer mer enn høyst en måneds forbruk. En person kan ikke med post eller annen forsendelsesmåte innføre til personlig bruk legemidler som anses som dopingmidler (12).
I dopingsammenheng er det innført begrensninger i bruk av beta-2-reseptoragonister slik at kun inhalasjonsbruk av salbutamol, salmeterol og terbutalin til profylakse og behandling hos astmatikere er tillatt, gruppe IA (7).
Referenser:- Carlsen KH. Fysisk aktivitet og luftveissykdommer, astma og allergi. Tidsskr Nor Lægeforen 2000; 120: 3305-9.
- Gilbert IA, McFadden ER jr. Airway cooling and rewarming. The second reaction sequence in exercise-induced asthma. J Clin Invest 1992; 90: 699-704.
- Rønsen O et al. Changes in airways inflammatory markers during high intensity training in elite cross country skiers. Eur Respir J 1995; 8: 473.
- Heir T, Oseid S. Self-reported asthma and exercise-induced asthma symptoms in high-level competetive cross-country skiers. Scand J Med Sci Sports 1994; 4: 128-33.
- Larsson K et al. High prevalence of asthma in cross country skiers. BMJ 1993; 307: 1326-9.
- Sue-Chu M et al. Prevalence of asthma in young cross-country skiers in central Scandinavia: differences between Norway and Sweden. Respir Med 1996; 90: 99-105.
- Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. http://www.legemiddelhandboka.no (15.12.03).
- Hardman JG et al, editors. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 2001; 10th ed.: 737.
- Chong LK, Peachell PT. Beta-adrenoceptor reserve in human lung: a comparison between airway smooth muscle and mast cell. Eur J Pharmacol 1999; 378: 115-22.
- Drugline database (Sverige) 2003; spm.nr. 09859.
- Martindale: The Complete Drug Reference. CLENBUTEROL HYDROCHLORIDE. Electronic version, MICROMEDEX® Vol. 118 expires 12/2003.
- Statens Helsetilsyn. Retningslinjer for inn- og utførsel av legemidler til personlig bruk. IK-2460. http://www.legemiddelverket.no/rundskriv/frahtil/1994/ik-2460.htm#reisende.