Octagam og bivirkninger
Fråga: En kvinne, f. 1942, med myasthenia gravis har et postpoliosyndrom. Fikk behandling med Octagam (humant immunglobulin) 2 dager i november 2003. Fulgt opp klinisk kjemisk etter 1 uke, etter 1 mnd og i februar 2004. Upåfallende inntil februar: ALAT 234, GT 135, LD 245, ASAT 87. Øvrige prøver normale. Pasienten er pos på CMV IgG positiv, neg IgM, Epstein Barr IgG positiv, neg IgM, hepatitt A IgG positiv, neg IgM, hepatitt B og C negativ, negativ ana, anti-mitokondrie, anti glatt musk, anca. (prøver juni 04). Normal mengde immunglobuliner, normal elektroforese s-proteiner. En søster har forhøyede leverparametre av ukjent årsak, "laboratoriekosmetikk"?. En datter døde 7 år gammel av "stoffskiftesykdom", uklart hvilken. Pas er nå i god almentilstand, upåfallende klinisk status. Pasienten hadde en periode med nedsatt allmentilstand i februar. Siste prøver viste ALAT 79, ASAT 38, GT 78, LD 213. Kan hendelsesforløpet skyldes Octagam. Fra en nevrolog.
Svar: Octagam: Bivirkninger som knyttes til Octagam i diverse kilder er gjerne akutte eller subakutte, og er typisk kardiovaskulære og/eller skyldes hypersensitivitetsreaksjoner. Ofte er disse tidsmessig relatert til administrering (infusjon).
Sikkerheten ved bruk av intravenøse preprater med immunglobuliner synes generelt å være tilfredstillende (1,2). Spesielt etter at man bruker moderne metoder for å eliminere infektiøse agens. Økning i visse leverenzymer er muligens assosiert med visse preparater, men denne er generelt ikke klinisk viktig. En studie fulgte klinisk kjemiske parametre før og umiddelbart etter (1-2 dager) etter behandling med slike preparater (59 pasienter og 84 behandlinger). Pasientene hadde en rekke ulike nevrologiske diagnoser. For enkelte preparat fant man en gjennomsnittlig økning i ALAT og ASAT på henholdsvis + 13,6 U/l og 8,2 U/l (Sandglobulin) (1).
Ved søk i WHO`s bivirkningsdatabase fant man totalt 7 rapporter på hepatic enzymes increased og immunoglobulin human normal i perioden fra 1975-2004. Det var 174 rapporter på hepatitt med en topp rundt 1994/1995 (78/30). Det kan være ulike forhold som ligger til grunn for disse rapportene, og jeg har ikke gått nærmere inn på dette. Dataene kan uansett kun brukes kvalitativt.
Generelt om legemiddelutløste leveraffeksjoner (3): Det finnes ikke noe biokjemisk mønster som er spesifikt for en legemiddelutløst leveraffeksjon. En rekke legemidler kan gi forhøyede leverenzymverdier, og ofte ser man dette forbigående i startfasen av en behandling. Isolerte ALAT-forhøyninger på opptil to til tre ganger øvre grenseverdi forekommer relativt ofte og er i mange tilfeller selvbegrensende. Ved ALAT-økning på mer enn 3-5 ganger av øvre grenseverdi kan det være grunnlag for skifte av legemiddel, dosereduksjon eller forbigående seponering, men dette er avhengig av hvor sterk indikasjon det er for fortsatt behandling.
Et legemiddel kan forårsake leverskader via flere ulike mekanismer. Med bakgrunn i patogenesen deles leverbivirkninger vanligvis inn i toksiske reaksjoner, idiosynkratiske immunologiske (allergiske) og idiosynkratiske metabolske reaksjoner.
En leverskade defineres som hepatocellulær ved en serumkonsentrasjon av ALAT på mer enn to ganger øvre grense i referanseområdet, eller hvis serumkonsentrasjonen av ALAT og ALP er høyere enn to ganger øvre grense og forholdet mellom ALAT økningen og ALP økningen er over fem.
En leverskade defineres som kolestatisk hvis serumkonsentrasjonen av ALP er over to ganger øvre grenseverdi, eller hvis både ALAT og ALP er høyere enn to ganger denne grensen og forholdet mellom ALAT økningen og ALP økningen er mindre enn to (1).
En leverskade defineres som blandet ved en ALAT/ALP ratio mellom to og fem, samtidig som både ALAT og ALP er mer enn to ganger øvre grenseverdi.
Ved ALAT- og/ eller ALP mindre enn to ganger øvre grenseverdi, brukes vanligvis betegnelsen forhøyede leverenzymkonsentrasjoner i stedet for leverskade.
Andre leverenzymer som ASAT, LD og gamma GT har begrenset diagnostisk verdi, men kan gi tilleggsinformasjon om skadetypen og skadeomfanget. Måling av konjungert bilirubin og totalbilirubin i serum kan også være til hjelp i visse situasjoner.
Et legemiddel kan forårsake leverskader via flere ulike mekanismer. Med bakgrunn i patogenesen deles leverbivirkninger vanligvis inn i toksiske reaksjoner, idiosynkratiske immunologiske (allergiske) reaksjoner og idiosynkratiske metabolske reaksjoner.
Toksisk leveraffeksjon Er alltid doseavhengig, og debuterer oftest i løpet av 1-3 døgn ved en akutt overdose. Kan debutere etter måneder og år ved kronisk overdosering. Skyldes oftest toksiske metabolitter.
Idiosynkratisk immunologisk (allergisk) leveraffeksjon Ikke doseavhengig, og debuterer oftest etter 1-6 ukers behandling. Har ofte immunologiske tilleggssymptomer. Normaliseres vanligvis i løpet av noen uker etter seponering. Kommer tilbake i løpet av få dager ved ny eksponering.
Idiosynkratisk metabolsk leveraffeksjon Skyldes sannsynligvis en avvikende metabolisme eller endret følsomhet for legemiddelet hos visse individer. Debuterer oftest etter relativt lang tids behandling (uker til år). Normaliseres vanligvis i løpet av noen uker etter avsluttet behandling. Kommer tilbake sent (fra uker til mnd) ved ny eksponering.
Histologiske bilder ved legemiddelutløste leverskader er hepatocellulær reaksjon eller kolestatisk reaksjon (evt med sekundær hepatocellulær skade). Noen legemidler kan gi typiske forandringer, men for de fleste er det mikroskopiske bildet normalt. Heaptocellulære og kolestatiske bilder kan skyldes en rekke andre forhold foruten legemidler.
Vurdering: Pasienten har hatt en hepatocellulær skade påvist i februar. I denne perioden også nedsatt allmentilstand. Ut fra sykehistorien og beskrivelse av legemiddelutløste leverskader ovenfor så vil ikke man umiddelbart tenke på Octagam som årsak. Preparatet oppgis ikke som spesielt levertoksisk, og en evt. allergisk reaksjon ville man vanligvis sett etter relativt kort tid etter avsluttet behandling. Gitt sikkerheten ved preparatet er det vel mindre sannsynlig at pasienten har fått noe viral smitte gjennom preparatet som årsak til hendelsesforløpet. Ved autoimmune og akutte virale hepatitter er det ikke sjelden leverenzymstigning over ti ganger øvre referanseverdi. I dette tilfellet har man kun mer moderate verdier fra februar å forholde seg til, selv om man kan ikke utelukke at det tidligere har vært høyere verdier. Pasienten har forøvrig en grunnsykdom assosiert med autoimmune sykdommer, og en spesiell familieanamnese, men det er vanskelig ut fra foreliggende opplysninger å spekulere i alternative årsaker til hendelsesforløpet. Minner om at en rekke legemidler kan gi forbigående økning i leverenzymer, og dette er også rapportert for Ibux, Paracet og Nexium. Miljøfaktorer som f.eks. alkohol er også hyppig årsak som ikke må glemmes.
Referenser:- Stangel M et al. Side effects of intravenous immunoglobulins in neurological autoimmune disorders. J Neurol 2003; 250: 818-21.
- Ballow m. Intravenous immunoglobulins. Clinical experience and viral safety. J Am Pharm Assoc 2002; 42 (3): 449-59.
- Spigset O. Legemiddelutløste leverskader. Tidsskr Nor Lægeforen 1998; 118: 2805-8.