Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Lavdose ASA og ibuprofen



Fråga: En farmasøyt ved et apotek har lest i Tidsskrift for den norske legeforening nr.7, 2003 at hjertepasienter som får acetylsalisylsyre som tromboseprofylaktikum har redusert beskyttelse ved samtidig bruk av ibuprofen. Både risikoen for hjertedød og totaldødlighet øker markant. Bør man informere alle ibuprofen-brukere? Er det kommet mer info. ang. emnet? Hva med effekten?

Svar: Acetylsalicylsyre (ASA) og uselektive NSAIDs binder til enzymet COX-1 ved å acetylere serin 529 i dette enzymet. Derved hemmes syntesen av tromboksan A2, noe som fører til en reduksjon av tromboksan A2-avhengig plateaggregering. Denne hemmingen er irreversibel for ASA, men ikke for andre NSAIDs. Den hemmende effekten som ASA har på plateaggregasjonen vil vare like lenge som platenes levetid, dvs ca. 7-10 dager (1-2).

RELIS fikk tilsvarende spørsmål om NSAIDs og lavdose ASA i etterkant av at den nevnte notisen i Tidsskriftet ble publisert (1). Notisen i Tidsskriftet (3) refererer til en studie som var publisert i Lancet (4). Denne studien viser at ibuprofen muligens blokkerer den beskyttende effekten som ASA har ved sekundærprofylakse. Litt over 7000 pasienter med kardiovaskulær sykdom, og som overlevde mer enn 1 måned etter diagnose, var inkludert i denne epidemiologiske studien. Alle brukte lavdose ASA (<325 mg/dag). Studien hadde 4 armer: ASA alene (n=6285), ASA pluss ibuprofen (n=187), ASA pluss diklofenak (n=206) og ASA pluss annet NSAID (n=429). Når man så på endepunktene død (uansett årsak) og kardiovaskulær død fant man at pasientene i ASA pluss ibuprofen gruppen hadde en signifikant høyere risiko for død enn de som fikk ASA alene. Videre var det ikke signifikant endret risiko i forhold til ASA alene for de som fikk ASA pluss diklofenak eller annet NSAID. Forfatterne av studien påpeker selv at en svakhet ved deres epidemiologiske studie er det relativt lave antall pasienter inkludert (kun n=187 i ASA pluss ibuprofen-gruppen). De sier også at det ikke kan trekkes klare konklusjoner, men at deres resultater støtter hypotesen om at ibuprofen muligens blokkerer for ASAs beskyttende effekt (1,4).

I ettertid er det kommet er flertall kommentarer til denne studien hvor man bl.a. kritiserer metodikken som er brukt (5a-e). Flere av de som kommenterer konkluderer med at det foreløpig ikke er bevis for en klinisk signifikant interaksjon mellom ASA og ibuprofen og at det er behov for store randomiserte studier.

Studier publisert før Lancet-studien
En tidligere studie (publisert i 2001) fant at samtidig administrering av ASA og ibuprofen, men ikke paracetamol eller diklofenak, hemmet den irreversible platehemmingen som ASA medierer (6). Det spekuleres i hva som kan være årsaken til at ibuprofen, men ikke diklofenak, interagerer med ASAs COX-1 hemming. Det diskuteres om den romlige strukturen av ibuprofen, men ikke av diklofenak, blokkerer for ASAs mulighet til å acetylere serin 529 i COX-1 enzymet eller om diklofenak pga. sin relative selektivitet for COX-2 i mindre grad enn ibuprofen påvirker COX-1. I tillegg har diklofenak kortere halveringstid enn ibuprofen (1,6).

En annen tidligere studie, en retrospektiv analyse, fant at forskrivning av NSAIDs til pasienter som hatt hjerteinfarkt var assosiert med lavere 1-års dødelighet sammenlignet med forskrivning av ASA. Kombinasjon av ASA og NSAIDs førte ikke til forandret overlevelsestid sammenlignet med NSAIDs gitt alene (7).

Studier publisert etter Lancet-studien
En nyere case-control studie med 581 pasienter i forsøksgruppen var bl.a. designet for å bestemme om NSAIDs, spesielt ibuprofen, kan påvirke den kardioprotektive effekten av ASA. Studiedeltakerne hadde hatt myokardiell infarkt. Hos de som fikk ibuprofen, men ikke hos de som fikk naproksen, i samme uke som de fikk ASA, gav ikke behandling med ASA kardioprotektiv effekt. Jo oftere NSAIDs ble gitt, jo mer minsket den kardioprotektive effekten av ASA. På grunn av at konfidensintervallene var store kunne man imidlertid ikke trekke definitive konklusjoner vedrørende denne effekt (8).

Ytterligere en studie, som er publisert i år, har undersøkt risiko for myokardiell infarkt ved bruk av ASA og ibuprofen sammenlignet med ASA gitt alene (2). Dette var en retrospektiv analyse. Blant 3859 pasienter som fikk både ASA og ibuprofen i til sammen 52139 pasient-måneder var det 138 infarkter. Det var 10239 pasienter som kun brukte ASA i 156147 pasientmåneder og av disse fikk 684 infarkt. Forholdet mellom de to gruppene med hensyn til infarktratio var 0,61, dvs gruppen som tok både ASA og ibuprofen hadde 40% lavere forekomst av hjerteinfarkt. Disse studieresultatene bestrider flere av de tidligere resultatene, noe som eventuelt delvis kan forklares med forskjeller mellom studiegruppene. Forfatterne av denne studien konkluderer med at det er behov for store randomiserte studier som inkluderer mortalitet som endepunkt for å kunne bestemme effekten ved kombinasjonsbehandling med ASA og NSAIDs/ibuprofen (2). En nyere oversiktsartikkel presiserer også behovet for denne type studier og konkluderer med at det basert på foreliggende data ikke finnes nok dokumentasjon for å fraråde kombinasjonsbehandling med ASA og ibuprofen (9).

Konklusjon
Det foreligger noen studier som viser at ibuprofen blokkerer den kardiobeskyttende effekten av acetylsalicylsyre (ASA), men man har foreløpig ikke holdepunkter for at dette gjelder alle NSAIDs. Andre studier har imidlertid vist motsatte resultater vedrørende kardioprotektiv effekt av ASA i kombinasjon med ibuprofen. Dagens dokumentasjonsgrunnlag kan ikke anses som tilstrekkelig til å fraråde bruk av ibuprofen hos pasienter som står fast på lavdose ASA.

Referenser:
  1. RELIS database 2003; sp.nr. 299, RELIS Øst.
  2. Patel TN, Goldberg KC. Use of aspirin and ibuprofen compared with aspirin alone and the risk of myocardial infarction. Arch Intern Med 2004; 164: 852-6.
  3. Sundar T. Ibuprofen minsker effekten av acetylsalicylsyre. Tidsskr Nor Lægeforen 2003; 123(7): 908.
  4. MacDonald TM, Wei L. Effect of ibuprofen on cardioprotective effect of aspirin. Lancet 2003; 361: 573-74.
  5. a: Etminan M, Samii A, b: Jerie P, c: MacDonal TM, Wei L, d: Cutis JP, Krumholz HM, e: Cross P. Effect of ibuprofen on cardioprotective effect of aspirin. Lancet 2003; 361: 1558-61.
  6. Catella-Lawson F et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med 2001; 345 (25): 1809-17.
  7. Ko D et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs after acute myocardial infarction. Am Heart J 2002; 143(3): 475-81.
  8. Kimmel SE et al. The effects of nonselective non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory medications on the risk of nonfatal myocardial infarction and their interaction with aspirin. J Am Coll Cardiol 2004; 43(6): 985-90.
  9. Cheema AA. Should people on aspirin avoid ibuprofen? a review of the literature. (abstract). Cardiol Rev 2004; 12(3): 174-6.