Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Bivirkninger av cytostatika



Fråga: Pasient med langtkommen cancer pulm. Plateepitelkarsinom T4N2M1 ved diagnosetidspunktet i september 04. Våren 04 følte pasienten seg sliten og sov dårlig, brukte da max 2 Paralgin forte (kodein + paracetamol) pr dag i en kort periode, merket i det samme tidrommet mørk urin. Legen anfører mulig ikterus. Startet 8/9-04 opp med cytostatika, Karboplatin (karboplatin) 560mg og Gemcitabin (gemcitabin) 2000mg. Fikk utslett i lysker, lår og på overarmer etter første cytostatika-kur. Resept på Mycostatin mixtur 13/9 . Mellomkur 15/9 med Gemzitabin 1900mg. Neste kur 29/9: Karboplatin 550mg og Gemcitabin 1900mg. Pasienten bemerket mørk urin, ikke tatt leverfunksjonsprøver. Innlagt 30/9 med rødme i huden og spørsmål om allergisk reaksjon på cytostatika-kur. Dette ble avkreftet av annen lege. Brukte Paracet (paracetamol) 1g x 4 under oppholdet, ca 2 døgn. Mellomkur 6/10: Gemcitabin 1400mg. Primærkur 20/10: Karboplatin 550mg og Gemcitabin 1900mg. Pasienten hadde da ikterus og forhøyede leverfunksjonsprøver. Innlagt 26/10 med bilirubin på 560, INR 1,2. Det er ikke påvist metastaser eller gallestein, ingen viral hepatitt eller autoimmun lidelse. Etter innlegging har pasienten brukt Dolcontin (morfin) 10mg x 2, Afipran (metoklorpramid) 10mg x 4, og laktulose. Legen mistenker medikamentindusert hepatitt, ønsker å få en vurdering i forhold til cytostatika og bivirkninger.

Svar: Karboplatin
Karboplatin er en platinaforbindelse som binder seg til DNA og sørger for en kryssbinding av de to DNA-trådene. Dette forandrer helix-konfigurasjonen og hemmer DNA-syntese. De biokjemiske egenskapene ligner cisplatinets (1a). I preparatomtalen er det anført at lett til moderat forhøyede leverfunksjonsverdier (hovedsaklig ALP og i mindre grad ASAT, ALAT og bilirubin) er mindre vanlige bivirkninger. Videre er det angitt at betydelige avvik i leverfunksjonstester har vært rapportert hos pasienter behandlet med karboplatin i høye doser og ved autologe benmargstransplantasjoner (1a).

I en kilde angis det at reversible forhøyninger av leverenzymer er observert hos 5-37% av pasientene som behandles med karboplatin. Særlig store økninger av leverenzymer er sett hos pasienter som inntar høye doser (mer enn 4 ganger den anbefalte dose) eller som har gjennomgått benmargstransplantasjon (2). I samme kilde beskrives hepatotoksisitet med forbigående forhøyde verdier av ALP, serum bilirubin og ASAT ved behandling med karboplatin. Det refereres videre fra en gjennomgang av data fra 710 pasienter fra 23 forskjellige fase II og III studier hvor karboplatin ble benyttet som eneste legemiddel. I denne gjennomgangen fant man at økning i ALP opptrådte hos 36% av pasientene (100 av 276) .

I en annen kilde beskrives en insidens av forhøyede leverenzymer hos pasienter som behandles med karboplatin som følger: total bilirubin 5%, ASAT 15% og ALP 24%. Disse pasientene hadde normale nivåer ved baseline. Endringene ble beskrevet som milde og reversible hos ca halvparten av pasientene. For mange pasienter ble imidlertid evalueringen vanskeliggjort av metastaser i lever (3a).

Anafylaktiske reaksjoner som hudrødme er angitt å være en mindre vanlig bivirkning. Allergiske reaksjoner til karboplatin har også vært rapportert, bl.a.eryomatøst utslett, kløe, urtikaria. Eksfoliativ dermatitt kan også oppstå en sjelden gang (1a).

Gemcitabin
Gemcitabin (dFdC), som er en pyrimidinantimetabolitt, metaboliseres intracellulært av nukleosidkinaser til aktive difosfat-(dFdCDP) og trifosfat-(dFdCTP) nukleosider. Gemcitabins cytotoksiske virkning skyldes inhibering av DNA-syntesen (1b). Økning av levertransaminaser og ALP er i preparatomtalen beskrevet som vanlige bivirkninger (>1/100) ved behandling med gemcitabin. Økte levertransaminaser (ASAT/ALAT) og ALP sees hos ca. 60% av pasientene. Denne bivirkningen er vanligvis mild, forbigående, ikke progredierende og fører sjelden til at behandlingen må avbrytes (1b).

I en kilde er det referert fra kliniske studier hvor gemcitabin var assosiert med forbigående økninger i en eller begge transaminaser hos ca 70% av pasientene. Det ble ikke funnet holdepunkter for økende levertoksisitet ved lengre tids eksponering eller økt total kumulativ dose. Produsenten opplyser at spontanrapportering etter markedsføring indikerer at alvorlig hepatotoksisitet, inklusiv leversvikt og død, svært sjelden er rapportert hos pasienter som får gemcitabin alene eller i kombinasjon med andre potensielt hepatotoksiske legemidler (3b).

Allergisk hudreaksjon forekommer hos ca. 25% av pasientene og i 10% av tilfellene sammen med kløe. Disse bivirkningene er vanligvis milde og ikke dosebegrensende og bedres ved lokal behandling. Enkelte tilfeller av flassing, vesikkel- og sårdannelse er rapportert (1b).

Paracetamol
Det har vært rapportert leversvikt etter påstått inntak av terapeutiske doser paracetamol, spesielt ved etanolmisbruk, men dokumentasjonen for at dette virkelig har vært tilfellet, er blitt trukket i tvil i den senere tid (4). Tilfeller av leverskade etter anbefalte doser av paracetamol (<=4 g/dag) uten samtidig alkoholmisbruk er sjeldent rapportert, og da som regel i samband med en dårlig ernæringsmessig situasjon. Noen tilfeller er relatert til en idiosynkratisk mekanisme, ettersom reeksponering med enkeltdoser så lave som 500 mg igjen førte til leverskade. En pågående infeksjon, samtidig bruk av andre legemidler som induserer cytokrom P450, små glutationlagre eller liten glukuronideringskapasitet av genetiske årsaker har vært foreslått som ko-faktorer hos disse pasientene (4).

Konklusjon
Reversible økninger i nivåene av leverenzymer er observert både hos pasienter som behandles med karboplatin og gemcitabin. Frekvensen av denne type bivirkning synes å være høyest for gemcitabin. Alvorlig hepatotoksisitet, inklusiv leversvikt og død, synes å være sjeldent rapportert ved bruk av begge substanser. Allergiske og anafylaktiske hudreaksjoner har forekommet. Det har tidligere vært fremholdt at paracetamol kan forårsake leversvikt etter inntak av terapeutiske doser, men dokumentasjonen for dette er mangelfull.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler a) Carboplatin 10 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske (Sist endret: 05.01.2004) b) Gemzar (Sist endret: 27.08.2004)
  2. Klasco RK (Ed): Carboplatin. (Drug Consult). DRUGDEX® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (23.11.04)
  3. PHYSICIANS' DESK REFERENCE : a) Paraplatin for Injection. b) Gemzar for Injection (electronic version), Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (cited: 23/11/2004).
  4. RELIS database 2003; sp.nr. 2557, RELIS Vest.