Enbrel, kontroll og bivirkninger
Fråga: Spørsmål vedrørende Enbrel (etanercept). Medikamentet er nå også godkjent for alvorlig psoriasis. Er det nødvendig med jevnlige blodprøvekontroller med hensyn til cytopenier som er rapportert som sjeldne. Er det påvist malign utvikling eller sikker utvikling av autoimmunitet med den observasjonstiden som nå foreligger? Fra en lege.
Svar: Enbrel (etanercept) er et fusjonsprotein mellom humant IgG og en reseptor for tumor nekrose faktor (TNFR2/p75) som virker ved kompetitiv hemning av tumor nekrose faktor a (TNFa).
Klinisk erfaring med Enbrel er foreløpig noe begrenset (ca. 80 000 pasienter totalt, hvorav ca. 5500 i Europa). Det har nå kommet signaler om alvorlige hematologiske bivirkninger med dette medikamentet. I Europa er det rapportert 3 fatale tilfeller av aplastisk anemi og 7 tilfeller av pancytopeni, hvorav to pasienter døde av sepsis. Tilfellene oppstod etter 2 uker til 5 måneders behandling. Noen av pasientene brukte metotreksat, cyklofosfamid eller azatioprin. Det kan foreligge en interaksjon mellom Enbrel og disse medikamentene, men dette er så langt ikke avklart.
Preparatomtalen for Enbrel ble endret pga. disse bivirkningene. Statens legemiddelverk gir følgende råd til leger som bruker Enbrel:
Vær særlig oppmerksom på pasienter som tidligere har hatt bloddyskrasier som leukopeni eller trombocytopeni. Pasienter som får Enbrel bør få beskjed om å oppsøke lege så snart som mulig hvis de får vedvarende feber, blåmerker, blødninger (f.eks. tannkjøtt eller urinveier) eller blir påfallende bleke eller andpustne. Pasienter som får slike symptomer må undersøkes nøye. Det må gjøres en fullstendig undersøkelse av blodbildet (hemoglobin, hvite, differensialtelling/perifert blodutstryk, blodplater). Hvis det blir påvist patologiske endringer i blodbildet bør Enbrel seponeres umiddelbart og pasienten må følges med gjentatte blodprøver. Avhengig av den kliniske situasjonen kan sykehusinnleggelse være nødvendig.
Laboratorieprøver
Basert på resultatene fra de kliniske studiene, er det vanligvis ikke nødvendig med spesielle laboratorieprøver i tillegg til nøye medisinsk behandling og overvåkning av pasientene.
Det er også kommet signaler om at Enbrel kan være assosiert med atypiske infeksjoner og aktivering av immunologiske sykdommer (bl. a. vaskulitter og demyeliniserende tilstander). Disse signalene følges opp av legemiddelmyndighetene i Europa.
Immunsuppresjon
Siden TNF medierer inflammasjon og modulerer cellulære immunresponser, eksisterer muligheten for at anti-TNF behandling, inkludert Enbrel, påvirker vertens forsvar mot infeksjoner og malignitet. Det er i perioden etter markedsføring blitt rapportert om maligniteter (inkludert bryst- og lungekarsinom og lymfom). I en studie med 49 reumatoid artritt pasienter behandlet med Enbrel, var det ingen bevis på depresjon av forsinket hypersensitivitet, depresjon av immunglobulinnivåer eller endring i telling av effektorcellepopulasjoner. Det er ukjent om behandling med Enbrel kan påvirke utviklingen av maligniteter og aktive og/eller kroniske infeksjoner. Sikkerhet og effekt av Enbrel hos pasienter med immunsuppresjon eller kroniske infeksjoner har ikke blitt vurdert.
To pasienter med juvenil kronisk artritt utviklet varicella-infeksjoner samt tegn og symptomer på aseptisk meningitt, som gikk tilbake uten sekvele. Pasienter med en signifikant eksponering for varicellavirus bør midlertidig avslutte Enbrel-behandlingen og vurderes for profylaktisk behandling med Varicella Zoster Immunglobulin.
Dannelse av autoantistoffer
Behandling med Enbrel kan føre til dannelse av autoimmune antistoffer. Pasientenes serum ble testet for autoantistoffer ved flere tidspunkt. Av de pasienter med reumatoid artritt som ble evaluert for antinukleære antistoffer (ANA), var prosentandelen av pasienter som utviklet ny positiv ANA (³1:40) høyere i gruppen behandlet med Enbrel (11%) enn i gruppen som fikk placebo (5%). Prosentandelen av pasienter som utviklet ny positiv anti-dobbeltrådet DNA-antistoffer var også høyere ved radioimmunoassay (15% av pasientene behandlet med Enbrel sammenlignet med 4% av pasientene som fikk placebo) og ved Crithidia luciliae assay (3% av pasientene behandlet med Enbrel sammenlignet med ingen av pasientene som fikk placebo). Andelen av pasientene behandlet med Enbrel som utviklet antikardiolipin antistoffer økte tilsvarende sammenlignet med pasienter som fikk placebo. Det er ukjent hvordan langtidsbehandling med Enbrel påvirker utviklingen av autoimmune sykdommer.
Det er rapportert om sjeldne tilfeller av pasienter, inkludert de med reumatoid faktor positiv, som har utviklet andre autoantistoffer i forbindelse med lupus-lignende syndrom eller utslett som ved klinisk presentasjon og biopsi svarer til subakutt kutan lupus eller diskoid lupus.
Malignitet
38 nye maligniteter av ulike typer, ble observert hos 2680 pasienter med reumatoid artritt som ble behandlet med Enbrel i opptil 48 måneder i kliniske studier, deriblant 231 pasienter behandlet med Enbrel i kombinasjon med metotreksat i den ettårige aktiv-kontrollerte studien. Observerte rater og insidenser i disse kliniske studiene var som forventet for den studerte populasjonen. Ingen pasienter med psoriasisartritt utviklet maligniteter i de dobbeltblinde placebokontrollerte studiene av opptil seks måneders varighet, som involverte 131 Enbrel-behandlede pasienter. Det er i perioden etter markedsføring også blitt rapportert om ulike maligniteter (inkludert bryst- og lungekarsinom og lymfom).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) ENBREL.http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (sist endret 23.07.2004).